Akute hepatische Porphyrie (AHP) ist eine Sammelbezeichnung für vier Porphyrie-Typen, bei denen die Produktion toxischer Häm-Vorläufer in der Leber auftritt und akute Attacken hervorruft, die durch Abdominalschmerzen, Übelkeit, neurologische und mentale Veränderungen, Hypertonie, Kopf-, Hals-, und Brustschmerzen charakterisiert sind. Die Diagnose wird auf Basis der Feststellung spezifischer Häm-Vorläufer im Urin oder Fäzes erstellt. Die AHP-Therapie verwendet bzw. fokussiert sich auf Hämatin-Gabe, therapeutische Symptomlinderung und eine allenfalls nötige Lebertransplantation.
Die klinische Manifestation der akuten hepatischen Porphyrie (AHP) ist bei allen AHP-Typen ähnlich. Die "akuten Attacken" sind das Hauptmerkmal dieser Erkrankungen, welche häufig bei Frauen nach der Pubertät auftreten [5]. Die meisten Schlüsselsymptome stehen im Zusammenhang mit dem Magen-Darm-Trakt und sind unter anderem bei einigen Patienten starker und unspezifischer Abdominalschmerz, der krampfartig sein kann, Verstopfung, Übelkeit, Vomitus, verminderte Darmgeräusche und Diarrhoe [1] [3] [5]. Kopf-, Hals-, und Brustschmerzen werden ebenso bei etwa 50% der Fälle beobachtet wie Hypertonie, Tachykardie, mentale Veränderungen (Ruhelosigkeit, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit, Orientierungslosigkeit, Paranoia, Halluzinationen) und Krämpfe [1] [9]. Muskelschwäche, Tremor, Diaphorese, Dysurie, dunkler Urin, Blasendistention und schwere Neuropathien können ebenfalls manifestieren [5], wobei eine ausstehende Diagnose auch zu schwerer irreversibler motorischer Neuropathie führen kann [2]. Manche AHP-Typen, beispielsweise die hereditäre Koproporphyrie (HCP), können zusätzlich zu den "akuten Attacken" Hautsymptome wie Lichtempfindlichkeit und blasenförmige Hautläsionen (Vesikel, Bullae, vernarbende Erosionen) ausbilden [1] [5].
Für die Erstellung einer AHP-Diagnose ist eine umfassende Analyse der Patientengeschichte, die das Vorhandensein einer der unten genannten Porphyrien insbesondere bei einer autosomal dominanten Vererbung klären wird, sowie eine Analyse möglicher kürzlicher Medikamenteneinnahmen oder anderer Gewohnheiten, die die Attacken hervorgerufen haben könnten, und ein Hintergrund mit vergangenen ähnlichen Symptomen, essentiell. Zusammen mit einer umfassenden körperlichen Untersuchung können so ausreichend Informationen gesammelt werden um einen Verdacht auf AHP zu formulieren. Dieser Verdacht sollte durch Urin- und Fäzes-Analysen mit einem speziellen Fokus auf Häm-Vorläufer und toxische Stoffwechselprodukte erhärtet werden. Basierend auf den Ergebnissen dieser Analysen kann die Diagnose auf spezielle Subtypen eingeengt werden. Akute intermittierende Porphyrie (AIP) ist bei deutlich erhöhten (20-100x) Konzentrationen von δ-Aminolävulinsäure (ALA), Porphobilinogen (PBG) und Uroporphyrin im Urin sehr wahrscheinlich, wohingegen hohe Coproporphyrin-III-Werte im Fäzes und Urin zusätzlich zu erhöhten ALA und PBG im Urin ein spezifisches Indiz für eine hereditäre Koproporphyrie (HCP) sind [5]. Auf der anderen Seite unterscheidet sich die Porphyria variegata (PV) von HCP durch einen Nachweis von Protoporphyrin im Fäzes des Patienten [5]. Urin- und Stuhlproben sollten während oder direkt nach den akuten Attacken gesammelt werden [2]. Die unumstößliche Diagnose wird durch Gentests, genauer durch Polymerase-Kettenreaktionen (PCR), erreicht, welche die vorliegende Mutation eindeutig nachweisen kann [1].
Die ersten Therapiemaßnahmen bei einer vorliegenden AHP konzentrieren sich auf die Linderung akuter Symptome, also auf die Eindämmung der Tachykardie, der Elektrolytimbalance - Hyponatriämie tritt häufig auf und verursacht Krampfanfälle - und der Magen-Darm-Irritationen [8]. Phenytoin oder Valproinsäure sollten bei der Behandlung dieser Anfälle vermieden werden, um die Manifestation ernsterer Symptome zu verhindern [2]. Stattdessen werden hier Benzodiazepine, Gabapentin, Magnesium und bei refraktären Anfällen Propofol verwendet. Intravenöse Verabreichung von Hämin - einer synthetischen Häm-Form - ist bei der Therapie allerdings ein Hauptmittel, besonders im Kontext akuter Attacken [2] [10]. Hämin kann die hepatozytären Häm-Speicher vergrößern, was zur Aktivierung eines negativen Feedback-Mechanismus führt, welcher die Produktion von Häm-Vorläufern, besonders von ALA, vermindert. Intravenöse Hämin-Infusionen führen zu einem kompletten Verschwinden der Symptome innerhalb von 3-4 Tagen. Zusätzlich wird die lipophile Form (Hämatin) oder Hämarginat bei einer Dosierung von 3 mg/kg pro 24 Stunden als Einzeldosis verabreicht [9]. Bei stärker ausgeprägten Enzymmängeln, die zu rezidivierenden lebensbedrohlichen Attacken mit erhöhtem Risiko für sekundäre progressive motorische Neuropathien führen, ist eine Lebertransplantation anzuraten, wobei allerdings hier eine passende und rigorose postoperative Antikoagulans-Therapie notwendig ist, um das sehr hohe Risiko einer Leberarterien-Thrombose einzudämmen [9].
Vor der Einführung moderner notfallmedizinischer Maßnahmen und gezielter Therapien betrug die Mortalitätsrate mehr als 35%, aber eine frühe Erkennung und ein erhöhtes Krankheitsbewusstsein führen zu guten Prognoseaussichten bei Patienten mit langfristiger professioneller Begleitung und bei gezielter Vermeidung von Faktoren, die nachweislich akute Attacken auslösen [2]. Speziell bei spät erkannter AHP können zahlreiche Komplikationen auftreten, am schwerwiegendsten sind hier irreversible Nervenschäden (ein Charakteristikum der AIP), Niereninsuffizienz, chronische Hypertonie und hepatozelluläre Karzinome, welche altersbedingt zu sein scheinen und häufiger bei Patienten mit progressiven Lebererkrankungen auftreten [2] [6].
AHPs werden durchwegs durch genetische Defekte in Enzymen, die in einer Phase der Häm-Synthese eine Rolle spielen, verursacht. Viele dieser Phasen passieren in der Leber. Obwohl nur 15% des gesamten Häm in der Leber synthetisiert wird, vermindern Genmutationen die enzymatische Aktivität um 50% bei AIP, HCP und PV, wohingegen eine Reduktion um 95% bei ALAD-Porphyrie (ADP) beobachtet wird [5]. ADP wird über einen autosomal rezessiven Mechanismus vererbt, alle anderen Porphyrie-Typen autosomal dominant. Diese dominanten Mutationen führen zur Ansammlung neurotoxischer Substanzen in der Leber, vermutlich von γ-Aminobuttersäure-Analoga und/oder PBG [5].
Die Prävalenz der AHPs variiert je nach Subtyp und geographischer Region deutlich. Die totale Prävalenz für AIP beträgt 1/75 000 Personen in Europa mit Prävalenzen von 1/1 000 in Nordschweden bis zu 2/100 000 in Finnland. In Argentinien ist die Prävalenz 1/125 000 Personen [1]. Andererseits wird PV am häufigsten in Südafrika beobachtet, wo 1/300 Personen wegen eines Gründereffekts an dieser Krankheit leidet [6]. Andere Länder verzeichnen viel geringere PV-Raten (2/100 000 in Finnland und 1/600 000 in Argentinien) [1]. Bis 2015 wurden nur 6 ADP-Fälle dokumentiert [6]. Zahlreiche Faktoren oder Ereignisse sind als Verursacher akuter Attacken bekannt: lipophile Medikamente (Rifampicin, Sulfonamid-Antibiotika, Barbiturate und Hydantoine) [6], Corticosteroide, Androgene, Alkohol, organische Lösungsmittel, Pestizide, aber auch emotionaler Stress, Mangelernährung mit der Folge starker Fasten- und physischer Anstrengung [1] [6]. Manche Typen der hepatischen Porphyrie, zum Beispiel AIP, werden bei Frauen häufiger diagnostiziert [6].
Die Häm-Synthese ist ein komplexer metabolischer Vorgang, der acht verschiedene Enzyme benötigt, welche alle durch funktionseinschränkende Genmutationen das Auftreten einer Porphyrie verursachen können [7]. 85% des gesamten Häm wird in Erythrozyten synthetisiert, 15% in der Leber. 80% des hepatisch synthetisierten Häm ist für die Aktivität der Cytochrom-P450 Enzyme und die Elektronentransportkette im Trikarbonsäure (TCA)-Zyklus notwendig, welche für den Abbau toxischer Chemikalien bzw. Energien essentiell sind [1]. Im Kontext von Genmutationen, die zu Mängeln in Häm-synthetisierenden Enzymen führen, wird die Pathogenese der Porphyrien über eine unzureichende Häm-Produktion und die darauffolgende Ansammlung von Häm-Vorläufern in der Leber, welche die Häm-Produktionsrate ankurbeln soll, erklärt. Da Enzymdefekte die Häm-Synthesefähigkeit in der Leber beeinträchtigen, sammeln sich diese Vorläufer (vermutlich γ-Aminobuttersäure Analoga, ALA und/oder PBG) an und werden toxisch. Die Toxizität wird über Interaktionen mit γ-Aminobuttersäure- oder Glutamat-Rezeptoren, mit denen die wichtigsten Neurotransmitter interagieren, vermittelt [2] [5]. Die Ansammlung dieser Metaboliten ist allerdings für die Entwicklung der charakteristischen Symptomatik nicht ausreichend, vielmehr führen die Einnahme bestimmter Medikamente, Stress und starke Mangelernährung zur weiteren Sättigung der Cytochrom-Enzyme und zu einer verstärkten Akkumulation der toxischen Metaboliten. Ab einem gewissem Punkt ist die körpereigene Toleranz überschritten, was zur Manifestation der Symptome führt.
Ein Beratungsgespräch ist bei Familien mit einer Porphyrie-Geschichte stark anzuraten, um die genetische Situation abzuklären. Bei Patienten mit genetisch bestätigter Diagnose können einige Präventivmaßnahmen deutliche Vorteile bringen [2] [8]:
Porphyrien sind eine Gruppe genetischer Erkrankungen hervorgerufen durch Enzymdefekte, die bei der Häm-Synthese eine Rolle spielen; Häm ist ein notwendiger Bestandteil von Hämoglobin und von Cytochrom-Enzymen, die bei der Verstoffwechslung zahlreicher Medikamente in der Leber und im Trikarbonsäure (TCA)-Zyklus als notwendige Kofaktoren in der Elektronentransportkette [1] wichtig sind. Porphyrien werden basierend auf der Heftigkeit ihrer Symptomatik in akute und nicht-akute Formen kategorisiert. Eine weitere Kategorisierung erfolgt dann abhängig von den Eigenschaften der manifestierten Symptomen (neuroviszeral und/oder kutan) [1] [2]. Zusätzlich können Porphyrien in eine hepatische und erythropoetische Klasse eingeteilt werden, je nachdem, wo die Überproduktion der toxischen Stoffwechselprodukte passiert [3]. Vier hepatische hepatische Porphyrien werden in der Literatur anerkannt [4] [5] [6]:
Zwei Leitmerkmale werden bei allen Porphyrietypen beschrieben. Erstens wird der Ausbruch der Symptome über die Ansammlung toxischer Substanzen des Häm-Stoffwechselwegs erklärt, welche durch Enzymmängel passieren kann; zweitens ist das Vorhandensein dieser Metaboliten allein nicht ausreichend für die Manifestation der Symptome [4]. Akute Attacken werden durch viele Faktoren und Ereignisse verursacht, unter anderem durch Alkohol, Pestizide, organische Lösungsmittel, Mangelernährung, Corticosteroide und viele lipophile Medikamente (Barbiturate, Rifampicin, Sulfonamid-Antibiotika etc.) [1] [6]. Aus diesem Grund kann die Diagnose hepatischer Porphyrien auf der Basis eines Häm-Vorläufer-Nachweises im Urin oder Fäzes nach der Einnahme bestimmter Medikamente oder Substanzen oder durch ernährungsbedingte Faktoren erstellt werden. Die Therapie fußt auf der Vermeidung potentiell gefährlicher Substanzen und Medikamente, der Gabe von Hämatin - einer synthetischen Häm-Form, bei der keine toxischen Metaboliten produziert werden - und Dextrose. Weiters sollten die beobachteten Symptome kontrolliert gelindert werden. Bei sehr ernsten Fällen kann eine Lebertransplantation nötig werden [8].
Porphyrien sind eine Gruppe erblicher Erkrankungen, die zu einer mangelhaften Bildung von Häm führen, einem Vorläufer von Hämoglobin und wichtigem Bestandteil einiger Leberenzyme, die bei der Verarbeitung vieler Medikamente und giftiger Substanzen eine Rolle spielen. Basierend auf ihren klinischen Merkmalen und auf dem Ort ihres Auftretens können Porphyrien in akute oder nicht-akute, hepatische oder erythropoetische - d.h. in der Leber oder in roten Blutkörperchen auftretende - und neuroviszerale oder kutane - d.h. die inneren Organe und das Nervensystem bzw. die Haut betreffende - Formen unterteilt werden.
Akute hepatische Porphyrien sind eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen Enzymdefekte für die unvollständige Ausbildung von Häm in der Leber verantwortlich sind, was dort zu Ansammlungen giftiger Stoffwechselprodukte führt. Zu dieser Gruppe werden die Delta-Aminolävulinsäure-Dehydratase (ADP) Porphyrie, die akute intermittierende Porphyrie (AIP), die hereditäre Koproporphyrie (HCP) und die Porphyria variegata (PV) gezählt.
Enzymdefekte sind für den Ausbruch der Symptome nicht ausreichend. Zusätzliche Faktoren sind für den Ausbruch nötig. Ein Beispiel wäre hier die Einnahme von Medikamenten, die von Enzymen abgebaut werden, die mit Häm arbeiten, z.B. Rifampicin, Barbiturate und Sulfonamid-Antibiotika. Andere Faktoren sind die Einnahme von Corticosteroiden und Androgenen sowie starkes Fasten und Mangelernährung, emotionaler Stress, Kontakt mit organischen Lösungsmitteln oder Pestiziden oder Alkoholkonsum.
Das Leitsymptom hepatischer Porphyrien sind "akute Attacken" mit unspezifischen und starken Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Krämpfen, Verstopfung und reduzierten Darmgeräuschen, daher auch der Name. Zusätzliche Symptome sind unter anderem Kopf-, Hals-, und Brustschmerzen, Bluthochdruck, Anfälle, mentale Veränderungen (Rastlosigkeit, Angst, Verwirrtheit, Schlaflosigkeit, Orientierungslosigkeit) und Neuropathien, die zu ausgeprägter Muskelschwäche führen können.
Eine Diagnose kann durch den Nachweis giftiger Stoffwechselprodukte im Harn oder Stuhl erstellt werden. Zur Bestätigung können genetische Tests angeordnet werden. Die Behandlung konzentriert sich auf die Linderung der Symptome durch die Stabilisierung des Blutdrucks, der Anfälle und der Magen-Darm-Beschwerden. Die wichtigste Säule der Behandlung ist jedoch die Verabreichung von künstlichem Häm (bekannt als Hämatin oder Hämarginat), was zur Auffüllung der Häm-Speicher in der Leber führt, und so die Produktion giftiger Stoffwechselprodukte reduziert.
Akute Attacken können stark und sogar lebensbedrohlich sein und immer wieder auftreten, sodass eine Lebertransplantation überlegt werden sollte. Aus demselben Grund ist eine späte Diagnose nicht vorteilhaft, denn die aktuellen Behandlungen und Vermeidungsstrategien (Vermeidung bestimmter Medikamente und anderer Auslöser) können die Krankheit erfolgreich behandeln und Langzeitfolgen verhindern.