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Carbamoylphosphat-Synthetase-Mangel

Carbamoylphosphatsynthetasemangel

Carbamoylphosphat-Synthetase-Mangel (CPSI-Mangel) ist eine Harnstoffzyklusstörung, die autosomal rezessiv vererbt wird. Die Carbamoylphosphat-Synthetase katalysiert eine frühe Reaktion im Harnstoffzyklus, nämlich die Konversion von Harnstoff und Bicarbonat zu Carbamoylphosphat. Eine reduzierte Enzymaktivität führt folglich zu einer Akkumulation von Harnstoff, der neurotoxisch wirkt. Betroffene können eine lebensbedrohliche, hyperammonämische Enzephalopathie entwickeln. Eine kausale Therapie ist nicht verfügbar und die Behandlung besteht primär in diätetischen Maßnahmen.

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Symptome

CPSI-Mangel ist eine angeborene Erkrankung und die überwiegende Mehrzahl der Betroffenen wird bereits wenige Tage nach der Geburt auffällig, wobei Schwangerschaft und Geburt in der Regel ohne Besonderheiten ablaufen. Die Eltern der Neugeborenen, die an dieser Enzymdefizienz leiden, berichten häufig über Schwierigkeiten beim Füttern, und Erbrechen. Weitere Symptome eines CPSI-Mangels sind muskuläre Hypotonie, Hypothermie und Hyperventilation. Das Bewusstsein der Kinder ist in unterschiedlichem Maße getrübt. Bei zunehmender Akkumulation von Ammoniak im Blut der Patienten verschlimmert sich die Bewusstseinsstörung von Somnolenz und Apathie bis hin zum Koma.

In selteneren Fällen manifestiert sich der CPSI-Mangel erst zu einem späteren Zeitpunkt, und dieser Umstand kann einer signifikanten Residualaktivität des Enzyms geschuldet sein. In Einzelfällen wird die Diagnose erst im Erwachsenenalter gestellt [1] [2]. Betroffene klagen über chronische Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Die hyperammonämische Enzephalopathie zeigt sich ebenso in Bewusstseinsstörungen, kann aber auch zu weiteren neurologischen Symptomen wie motorischen Defiziten, Tremor, Krampfanfällen und psychologischen Auffälligkeiten führen. Die Patienten zeigen häufig eine Aversion gegen proteinreiche Nahrungsmittel [3].

Da Ammoniak ein Produkt des Proteinkatabolismus ist, kann ein übermäßiger Konsum von Eiweißen zu einer hyperammonämischen Krise führen. Das gilt auch für andere katabolische Zustände, die durch Infektionen, physische Belastung, Unfälle oder Schwangerschaft getriggert werden [4] [5]. Eine hyperammonämische Krise kann einen bisher unentdeckten CPSI-Mangel offenlegen [6], kann aber auch anzeigen, dass ein Patient nicht wie erwartet auf eine gewählte Behandlung anspricht.

Krampfanfall
  • Die hyperammonämische Enzephalopathie zeigt sich ebenso in Bewusstseinsstörungen, kann aber auch zu weiteren neurologischen Symptomen wie motorischen Defiziten, Tremor, Krampfanfällen und psychologischen Auffälligkeiten führen.[symptoma.com]
Enzephalopathie
  • In Aufnahmen, die mittels Magnetresonanztomographie gemacht wurden, sind jedoch Läsionen erkennbar, die auf einer hyperammonämische Enzephalopathie hinweisen.[symptoma.com]
Somnolenz
  • Bei zunehmender Akkumulation von Ammoniak im Blut der Patienten verschlimmert sich die Bewusstseinsstörung von Somnolenz und Apathie bis hin zum Koma.[symptoma.com]
Hypothermie
  • Weitere Symptome eines CPSI-Mangels sind muskuläre Hypotonie, Hypothermie und Hyperventilation. Das Bewusstsein der Kinder ist in unterschiedlichem Maße getrübt.[symptoma.com]
Erbrechen
  • Betroffene klagen über chronische Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen.[symptoma.com]
  • Seltener manifestiert sich die Krankheit erst in der Kindheit mit rezidivierendem hyperammonämischen Koma oder chronischem Erbrechen, starker Abneigung gegen Eiweiß, Muskelhypotonie, geistiger Retardierung und Wachstumsverzögerung.[orpha.net]
Muskelhypotonie
  • Seltener manifestiert sich die Krankheit erst in der Kindheit mit rezidivierendem hyperammonämischen Koma oder chronischem Erbrechen, starker Abneigung gegen Eiweiß, Muskelhypotonie, geistiger Retardierung und Wachstumsverzögerung.[orpha.net]

Diagnostik

Die oben genannten Symptome sind nicht spezifisch für einen CPSI-Mangel. Ihr Auftreten bei Neonaten, die weniger als eine Woche alt sind, sollte jedoch einen starken Verdacht auf eine Harnstoffzyklusstörung erwecken. Deshalb sollte in solchen Fällen unverzüglich eine Messung der Ammoniakkonzentration im Blut vorgenommen werden. Des Weiteren ist eine Bestimmung der Serumkonzentrationen von Glukose, Glutamin, Alanin, Citrullin und Arginin, Acylcarnitinen, alkalischer Phosphatase, Leberenzymen, Harnstoff und Kreatinin vorzunehmen. Zudem ist zu überprüfen, ob der Patient an einer metabolischen Azidose leidet. Letztere ist charakteristisch für Organazidopathien, nicht aber für Harnstoffzyklusstörungen. Eine Harnstoffzyklusstörung kann jedoch mit einer respiratorischen Alkalose einhergehen [7].

Folgende Befunde sind zu erwarten, wenn es sich um einen CPSI-Mangel handelt:

  • Hyperammonämie
  • Glutamin- und Alaninkonzentrationen erhöht, Citrullinspiegel niedrig
  • Argininkonzentration im Referenzbereich

Urinproben sollten auf ihren Gehalt an Orotsäure und Carbonsäuren untersucht werden. Bestimmte Harnstoffzyklusstörungen sind mit einer vermehrten Ausscheidung dieser Säuren verbunden, nicht so jedoch der CPSI-Mangel.

Die bildgebende Diagnostik ist zur Differentialdiagnostik einzelner Harnstoffzyklusstörungen ungeeignet. In Aufnahmen, die mittels Magnetresonanztomographie gemacht wurden, sind jedoch Läsionen erkennbar, die auf einer hyperammonämische Enzephalopathie hinweisen [8] [9]. Die Aktivität des Enzyms Carbamoylphosphat-Synthetase kann bestimmt werden, erfordert aber eine Leberbiopsie [5] [10]. Molekularbiologische Analysen können durchgeführt werden, um den zugrunde liegenden Gendefekt zu identifizieren. Derartige Untersuchungen erlauben eine Bestätigung der klinischen und labordiagnostischen Befunde, sind aber vor allem zur familiären Aufarbeitung der Erkrankung und zur Pränataldiagnostik von Nutzen.

Leberbiopsie
  • Die Aktivität des Enzyms Carbamoylphosphat-Synthetase kann bestimmt werden, erfordert aber eine Leberbiopsie. Molekularbiologische Analysen können durchgeführt werden, um den zugrunde liegenden Gendefekt zu identifizieren.[symptoma.com]

Therapie

  • Eine kausale Therapie ist nicht verfügbar und die Behandlung besteht primär in diätetischen Maßnahmen.[symptoma.com]

Quellen

Artikel

  1. Bates TR, Lewis BD, Burnett JR, et al. Late-onset carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency in an adult cured by liver transplantation. Liver Transpl. 2011; 17(12):1481-1484.
  2. Funghini S, Thusberg J, Spada M, et al. Carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency in Italy: clinical and genetic findings in a heterogeneous cohort. Gene. 2012; 493(2):228-234.
  3. Gardeitchik T, Humphrey M, Nation J, Boneh A. Early clinical manifestations and eating patterns in patients with urea cycle disorders. J Pediatr. 2012; 161(2):328-332.
  4. Summar ML, Dobbelaere D, Brusilow S, Lee B. Diagnosis, symptoms, frequency and mortality of 260 patients with urea cycle disorders from a 21-year, multicentre study of acute hyperammonaemic episodes. Acta Paediatr. 2008; 97(10):1420-1425.
  5. Kotani Y, Shiota M, Umemoto M, Tsuritani M, Hoshiai H. Carbamyl phosphate synthetase deficiency and postpartum hyperammonemia. Am J Obstet Gynecol. 2010; 203(1):e10-11.
  6. Fassier T, Guffon N, Acquaviva C, D'Amato T, Durand DV, Domenech P. Misdiagnosed postpartum psychosis revealing a late-onset urea cycle disorder. Am J Psychiatry. 2011; 168(6):576-580.
  7. Häberle J, Boddaert N, Burlina A, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7:32.
  8. Takanashi J, Barkovich AJ, Cheng SF, et al. Brain MR imaging in neonatal hyperammonemic encephalopathy resulting from proximal urea cycle disorders. AJNR Am J Neuroradiol. 2003; 24(6):1184-1187.
  9. Braissant O. Current concepts in the pathogenesis of urea cycle disorders. Mol Genet Metab. 2010; 100 Suppl 1:S3-s12.
  10. Gautschi M, Eggimann S, Nuoffer JM. Current role of enzyme analysis for urea cycle disorders. J Pediatr Biochem. 2014; 4(1):23-32.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:33