Müdigkeit, Fieber, sowie rezidivierende Urtikaria-ähnliche Hautläsionen sind charakteristisch für alle Formen von CAPS. Allerdings variieren Erkrankungsalter und weitere klinische Präsentation.

• Familiäre Kälte-Urticaria ist die mildeste Form von CAPS, aber Symptome manifestieren sehr früh im Leben. Mehr als 90% der Betroffenen leiden an ersten Fieberschüben und Hautausschlag während ihres ersten Lebensjahres. Solche Anfälle werden durch generalisierte Kälteexposition induziert und können mit einer Verzögerung von mehreren Stunden oder wenigen Tagen manifestieren. Es ist wichtig zu beachten, dass fokale Kälteexposition familiäre Kälte-Urticaria nicht auslösen kann. Neben Fieber und Hautausschlag, leiden Patienten typischerweise an Konjunktivitis, Arthralgie und Myalgie. Schüttelfrost, Schweißausbrüche, Kopfschmerzen und Übelkeit werden ebenso berichtet. Die Symptome vergehen spontan innerhalb von weniger als 24 Stunden, aber häufige Anfälle können die Lebensqualität beeinträchtigen. Einige Patienten leiden an mehreren Episoden pro Woche.
• Das Muckle-Wells-Syndrom ist eine Krankheit, die meist während der Kindheit auftritt. Im Gegensatz zu familiärer Kälte-Urticaria wurden keine spezifischen Auslöser der Schübe identifiziert. Fieber, Hautausschlag, Konjunktivitis, Uveitis, Arthralgie und Myalgie sind häufige Beschwerden. Diese reversible Symptome vergehen in der Regel innerhalb weniger Tage, aber ein schwaches, generalisiertes Erythem kann bestehen bleiben. Progressive Schallempfindungsschwerhörigkeit wird bei zwei Drittel der Patienten beschrieben [8]. Einige Betroffene entwickeln sekundäre Amyloidose und Nierenversagen.
• Das CINCA-Syndrom manifestiert sich in der frühen Kindheit und eine erhöhte Inzidenz bei frühgeborenen Kindern wurde berichtet. Chronischer Hautausschlag, Polyarthritis und Symptome des zentralen Nervensystems werden meist innerhalb von Wochen nach der Geburt beobachtet. Neurologische Symptome umfassen Kopfschmerzen, Erbrechen und Krampfanfälle, sowie Stauungspapille. Im Laufe der Zeit werden Wachstumsstörungen und Entwicklungsverzögerungen deutlich. Seh- und Hörstörungen sind häufig. Im Gegensatz zu den anderen Formen, sind Remission und Wiederauftreten nicht typisch für das CINCA-Syndrom.

Überlappungen zwischen den oben beschriebenen Phänotypen wurden berichtet [6].

Die Diagnose von CAPS erfolgt oft verzögert und nur die Gesamtheit der anamnestischen Daten, ophthalmologische, otologische und neurologische Befunde können auf die Erkrankung hindeuten. Neben den jeweiligen Untersuchungen, sind Laboranalysen von Blutproben in der Diagnose hilfreich. Betroffene Personen zeigen in der Regel eine Leukozytose und Neutrophilie, sowie erhöhte Spiegel an C-reaktivem Protein und Serum-Amyloid A. Wenn Hautbiopsien durchgeführt werden, zeigt die histopathologische Untersuchung im Allgemeinen perivaskuläre, polymorphkernige Infiltrationen der Dermis. Das zugrundeliegende Phänomen wird als neutrophiler Epitheliotropismus bezeichnet [9]. Genetische Untersuchungen bestätigen NLRP3-Mutationen. Jedoch ist dieser Ansatz wenig sensitiv, insbesondere bei CINCA-Patienten. Während die überwiegende Mehrheit der Patienten mit familiärer Kälte-Urticaria und Muckle-Wells-Syndrom für NLRP3-Gendefekte positiv sind, gilt dies nur für etwa die Hälfte der Personen mit CINCA-Syndrom. Weitere diagnostische Maßnahmen können bei CAPS-bedingtem Nierenversagen oder ZNS-Beteiligung erforderlich werden. Proteinurie und erhöhte Konzentrationen von entzündungsfördernden Mediatoren im Liquor treten in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit auf.

Behandlung mit Interleukin-1-Hemmern hat sich bei der Linderung der CAPS-assoziierten Symptome und Verhinderung der Progression als wirksam erwiesen [10]. Dementsprechend werden Anakinra, Canakinumab oder Rilonacept verwendet, um CAPS-Patienten zu behandeln. Anakinra wirkt als ein Antagonist des IL-1-Rezeptors, Canakinumab ist ein monoklonaler Antikörper, der an IL-1β bindet und es neutralisiert und auch Rilonacept bindet an IL-1β und blockiert dadurch seine Wirkung. Häufige Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Injektionsstelle, gastrointestinale Beschwerden, sowie Anfälligkeit für respiratorische und urogenitale Infektionen [11]. Die Vorteile einer solchen Behandlung sind jedoch bei weitem größer als die Risiken, sie erlaubt dauerhafte Krankheitskontrolle und eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität. Die größte Hürde bei der CAPS-Therapie ist nicht die Wahl eines geeigneten Medikamentes, sondern die rechtzeitige Diagnose der Krankheit.

Die Therapie sollte auch unterstützende Maßnahmen im Falle von Seh- und Hörstörungen, Nierenschäden, Wachstumsstörungen und Intelligenzminderung umfassen. Es sollte beachtet werden, dass entzündungshemmende Medikamente wie nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel bei CAPS nicht wirksam sind. Dies gilt auch für Antihistaminika, die oft fälschlicherweise bei Urtikaria verabreicht werden. Kortikosteroide können die Symptome lindern, aber langfristige Nutzung solcher Medikamente wird nicht empfohlen und mögliche Nebenwirkungen sollten in Betracht gezogen werden. Betroffene Familien können von psychologischer Beratung profitieren.

CINCA-Syndrom, familiäre Kälte-Urticaria und Muckle-Wells-Syndrom sind CAPS-assoziierte Krankheitsbilder von zunehmendem Schweregrad. Müdigkeit und Kopfschmerzen, progressive Innenohrschwerhörigkeit, Nierenversagen und fatale zentralnervöse Manifestationen stehen mit Morbidität und Mortalität dieser Erkrankungen im Zusammenhang. Während erstere reversible Symptome sind, sind Nerven- und Nierenschäden häufige Folgen, wenn die Diagnose von CAPS verzögert erfolgt. Die Sterblichkeit ist hoch bei CINCA-Patienten und der Tod tritt häufig während der Kindheit ein. Eine frühzeitige Diagnose ermöglicht eine rechtzeitige Einleitung der Behandlung mit Interleukin-1-Hemmern und eine solche Therapie reduziert das Risiko von lebensbedrohlichen Komplikationen und steigert die Lebensqualität.

Erkrankungen, die CAPS verursachen, sind genetische Krankheiten, alle bekannten Mutationen werden autosomal-dominant vererbt, De-novo-Mutationen sind jedoch häufig [3]. Es wird schon lange davon ausgegangen, dass Patienten mit CINCA-Syndrom, familiärer Kälte-Urticaria und Muckle-Wells-Syndrom, Gain-of-Function-Mutationen des Gens, das für Cryopyrin kodiert, zeigen. Dieses Gen ist auch als CIAS1-Gen oder NLRP3-Gen bekannt und auf dem langen Arm von Chromosom 1 (Position 1q44) gelegen. Obwohl verschiedene Mutationen dieses Gens mit CAPS in Zusammenhang stehen, kann ein genetischer Defekt, jede der oben genannten Phänotypen hervorrufen, d.h. CINCA-Syndrom, familiäre Kälte-Urticaria oder Muckle-Wells-Syndrom. Diese Beobachtung bedeutet, dass zusätzliche Faktoren - vermutlich weitere Gene oder Umweltbedingungen - zu Beginn der Symptome und der Schwere beitragen. Nach dieser Hypothese, haben einige CAPS-Patienten auch keine NLRP3-Mutationen [3]. Es muss darauf hingewiesen werden, dass auch Mosaizismus bei CAPS-Patienten beschrieben wurde und dieses Phänomen nicht nur für die Heterogenität der Krankheit, sondern auch mutmaßliche Negativität für NLRP3-Mutationen erklärt [4]. Im Hinblick auf die nicht vorhandenen NLRP3-Mutationen, wurden Sequenzänderungen der Promotorregion des Gens NLRP3 registriert. Bei betroffenen Personen kann CAPS durch eine Überexpression von Cryopyrin, im Gegensatz zu der erhöhten Aktivität des Proteins in "klassischen" CAPS-Genotypen beobachtet werden [5].

Gemäß epidemiologischen Studien, beträgt die Inzidenz von CAPS etwa 1 bis 10 pro Million Einwohner [1]. Allerdings ist die wahre Inzidenz wahrscheinlich höher, da die Krankheit vermutlich zu selten diagnostiziert wird: Mangel an Bewusstsein, sowie klinische und genetische Heterogenität können gemeinsam die Diagnose von CAPS erschweren. Eine retrospektive Studie, die in Frankreich vor kurzem durchgeführt wurden, hat 21 verschiedene Sequenzvarianten in insgesamt 135 CAPS-Patienten beschrieben, wobei fast die Hälfte von ihnen neu beschriebene Gendefekte waren [2]. Die meisten bekannten CAPS-Patienten sind Kaukasier und keine Geschlechtsprädilektion wurde berichtet. Interessanterweise wird familiäre Kälte-Urticaria am häufigsten in Nordamerika diagnostiziert, während das Muckle-Wells-Syndrom häufiger in Europa zu sein scheint. Es ist derzeit nicht bekannt, ob dies sich aus einer bevorzugten Zuweisung oder der Anwesenheit von großen Familien, die von den jeweiligen Erkrankungen betroffen sind, ergibt [6].

Wie oben angegeben, wird CAPS im allgemeinen durch Gain-of-Function-Mutationen des NLRP3-Gens verursacht und nur wenig ist über zusätzliche genetische Defekte oder Umweltfaktoren bekannt, die eventuell zur Pathogenese beitragen. Das NLRP3-Gen kodiert für einen Nukleotid-Oligomerisierungsdomäne (NOD)-like-Rezeptor (NLR), der durch pathogen-associated molecular patterns (PAMP) und danger-associated molecular patterns (DAMP) aktiviert wird. Somit können sowohl nicht-infektiöse Reize, als auch infektiöse Erreger, nachfolgende Ereignisse wie Aktivierung von Caspase-1 und Inflammasom induzieren [1]. In Abwesenheit solcher Stimuli, darf die Entzündungskaskade nicht aktiviert werden. Bei CAPS-Patienten ist jedoch diese Regelung gestört und eine erhöhte Caspase-1-Aktivität kann beobachtet werden. Dieses Enzym verarbeitet hauptsächlich inaktives Interleukin-1β-Vorläuferprotein, ist aber auch an IL-18-Reifung beteiligt. IL-1β und IL-18 sind proinflammatorische Zytokine und sind für die Mehrheit der CAPS-Symptome verantwortlich. IL-1β verursacht Fieber, Entzündungen und Müdigkeit, die zur Verringerung der Lebensqualität der Patienten beitragen. Dementsprechend werden Interleukin-1-Hemmer verwendet, um CAPS zu behandeln [7].

In der Prävention von CAPS können keine spezifischen Maßnahmen empfohlen werden, die De-novo-Mutationen verhindern. Betroffene Familien können jedoch von einer genetischen Beratung profitieren, da die Krankheit autosomal-dominant vererbt wird.

Wie die Bezeichnung "Syndrom" schon sagt, ist das Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome (CAPS) ein Symptomenkomplex anstatt einer einzelnen Pathologie. CAPS-Patienten zeigen Symptome einer autoimmunvermittelten, systemischen Entzündungsreaktion, die wiederum durch eine übermäßige Produktion von Interleukin-1β (IL-1β) provoziert wird. Dieses Zytokin wird als inaktives Interleukin-1β-Vorläuferprotein synthetisiert und nur die Abspaltung von aktiver Caspase-1 ergibt stark aktives Interleukin-1β. Das Inflammasom spielt eine wichtige Rolle bei der IL-1β Reifung und bei CAPS ist die physiologische Regulierung des NLRP3-Inflammasoms gestört. CAPS umfasst verschiedene Krankheiten, die alle durch die konstitutive Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms gekennzeichnet sind. Sie unterscheiden sich jedoch in ihrer geographischen Verbreitung, mittleren Alter bei Beginn der Symptome, in der klinischen Präsentation, Organbeteiligung, Schwere und Prognose. Im Einzelnen umfasst CAPS die folgenden Erkrankungen:

• Chronisches infantiles neuro-kutaneo-artikuläres Syndrom (CINCA-Syndrom)
• Familiäre Kälte-Urticaria
• Muckle-Wells-Syndrom

CAPS ist eine seltene Erkrankung, die weniger als 10 pro eine Million Einwohner betrifft [1] und Inzidenzraten der oben genannten, einzelne Formen sind entsprechend noch geringer. Fehlende Bekanntheit und Heterogenität der Krankheit - Symptome reichen von Fieber über Ausschlag zu Konjunktivitis und Arthralgie - führen häufig zu Verzögerung der Diagnose. Dies wird auch durch die Tatsache verdeutlicht, dass das mittlere Alter bei Symptombeginn unter einem Jahr ist, während CAPS in der Regel nicht vor der Pubertät diagnostiziert wird. Obwohl keine diagnostischen Leitlinien festgelegt wurden, sollte bei Wiederauftreten von Symptomen wie Fieber und Urtikaria, Symptombeginn in den ersten beiden Lebensjahrzehnten und erhöhter Konzentrationen des C-reaktiven Proteins, CAPS in Betracht gezogen werden [2]. Die Prognose hängt weitgehend von einer frühen Behandlung mit Interleukin-1-Hemmern wie Anakinra, Canakinumab oder Rilonacept ab, die in der Symptomlinderung und Verbesserung der Lebensqualität sehr wirksam sind.

Das Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome (CAPS) ein Symptomenkomplex, der durch unterschiedliche Mutationen des gleichen Gens induziert wird. CAPS ist eine entzündliche, erbliche Erkrankung, wobei Beginn der Symptome, die klinischen Präsentation, Organbeteiligung, Schwere und Prognose bei den verschiedenen Formen der Krankheit variieren. CAPS umfasst die folgenden Erkrankungen:

• Chronisches infantiles neuro-kutaneo-artikuläres Syndrom (CINCA-Syndrom)
• Familiäre Kälte-Urticaria
• Muckle-Wells-Syndrom

Müdigkeit, Fieber, sowie rezidivierender Hautausschlag sind für alle Formen von CAPS charakteristisch. Zusätzlich können Konjunktivitis, Arthralgie und Myalgie, progressive Schwerhörigkeit, Sehstörungen, Kopfschmerzen und Krampfanfälle beobachtet werden. Beginn der Erkrankung ist in der Regel in der Kindheit oder Jugend. CAPS-Symptome werden durch eine verstärkte Freisetzung von Interleukin-1β (IL-1β), einem Entzündungsmediator, verursacht. Folglich können Medikamente, die IL-1β hemmen, hilfreich bei Linderung der Symptome und Verhinderung der Krankheitsprogression sein. Wenn eine geeignete Therapie rechtzeitig begonnen wird, ist die Prognose im Allgemeinen günstig. Leider wird die Diagnose von CAPS oft aufgrund der Heterogenität der klinischen Präsentation und der zugrunde liegenden genetischen Defekte verzögert.

1. Giat E, Lidar M. Cryopyrin-associated periodic syndrome. Isr Med Assoc J. 2014; 16(10):659-661.
2. Cuisset L, Jeru I, Dumont B, et al. Mutations in the autoinflammatory cryopyrin-associated periodic syndrome gene: epidemiological study and lessons from eight years of genetic analysis in France. Ann Rheum Dis. 2011; 70(3):495-499.
3. Aksentijevich I, Nowak M, Mallah M, et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID): a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum. 2002; 46(12):3340-3348.
4. Saito M, Nishikomori R, Kambe N, et al. Disease-associated CIAS1 mutations induce monocyte death, revealing low-level mosaicism in mutation-negative cryopyrin-associated periodic syndrome patients. Blood. 2008; 111(4):2132-2141.
5. Anderson JP, Mueller JL, Misaghi A, et al. Initial description of the human NLRP3 promoter. Genes Immun. 2008; 9(8):721-726.
6. Aksentijevich I, C DP, Remmers EF, et al. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis Rheum. 2007; 56(4):1273-1285.
7. Koné-Paut I, Galeotti C. Current treatment recommendations and considerations for cryopyrin-associated periodic syndrome. Expert Rev Clin Immunol. 2015; 11(10):1083-1092.
8. Kuemmerle-Deschner JB, Koitschev A, Ummenhofer K, et al. Hearing loss in Muckle-Wells syndrome. Arthritis Rheum. 2013; 65(3):824-831.
9. Broekaert SM, Boer-Auer A, Kerl K, et al. Neutrophilic Epitheliotropism is a Histopathological Clue to Neutrophilic Urticarial Dermatosis. Am J Dermatopathol. 2016; 38(1):39-49.
10. Kitley JL, Lachmann HJ, Pinto A, Ginsberg L. Neurologic manifestations of the cryopyrin-associated periodic syndrome. Neurology. 2010; 74(16):1267-1270.
11. Radin A, Marbury T, Osgood G, Belomestnov P. Safety and pharmacokinetics of subcutaneously administered rilonacept in patients with well-controlled end-stage renal disease (ESRD). J Clin Pharmacol. 2010; 50(7):835-841.