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Familiäres Mittelmeerfieber

FMF

Das familiäre Mittelmeerfieber, auch als familiäre rekurrente Polyserositis bezeichnet, ist eine genetische Erkrankung, die rezidivierende Episoden von Fieber, Peritonitis, Pleuritis und Arthritis verursacht.


Symptome

Die typischen Symptome der Krankheit sind wiederkehrende Anfälle starker Schmerzen (aufgrund Serositis an einer oder mehreren Stellen) und Fieber, die 1 bis 3 Tage dauern und spontan vergehen. Die Häufigkeit der Schübe variiert je nach Patient und es gibt in der Regel keine auslösende Ereignisse, obwohl einige Patienten große körperliche Belastung, Infektionen, Stress oder Menstruation als Auslöser nennen.

Die klassische Präsentation der Krankheit ist das plötzliche Auftreten folgender Symptome:

  • Fieber: In den meisten Fällen tritt das Fieber (38-40°C) vor den anderen Symptomen auf.
  • Peritoneale Symptome: Nahezu alle (95%) Patienten leiden an schmerzhaften Schüben mit abdominalen Symptomen. Die Schmerzen und Druckempfindlichkeit sind zunächst lokalisiert und werden im Verlauf diffus. Die Beschwerden ähneln denen eines akuten Abdomens. Wiederkehrende Schübe von Peritonitis können Verwachsungen, die zu Darmverschluss und Verringerung der Fruchtbarkeit bei Frauen führen, verursachen.
  • Thorakale Symptome: Pleuritis und Perikarditis können thorakale Schmerzen verursachen. In der Bildgebung kann ein kleiner, vorübergehender Erguss in manchen Fällen beobachtet werden. Diese Episoden dauern in der Regel 3 bis 7 Tage.
  • Synovitis: Die Gelenkschmerzen treten monoartikulär oder oligoartikulär auf und die am häufigsten betroffen Gelenke sind die Knie, Knöchel, Hüfte und Ellbogen (in der Reihenfolge der Häufigkeit). Kleine Gelenkergüsse sind während der Schübe möglich. Die Analyse des Gelenkpunktats zeigt 200 bis 1000000 Leukozyten mit einer Dominanz von Neutrophilen und erhöhter Gesamtproteinkonzentration. Die Beschwerden können Wochen bis Monate andauern. Die Synovitis vergeht in der Regel ohne Gelenkzerstörung.
  • Hautveränderungen: Erysipelartige Hautveränderungen wurden in bis zu 40% der FMF Patienten berichtet. Die Läsion ist schmerzhaft und gerötet und tritt einseitig am Unterschenkel, Sprunggelenk oder Fuß auf. Nach einigen Tagen findet eine spontane Abheilung statt.
  • Andere, weniger häufige Symptome sind Perikarditis, Orchitis, wiederkehrende aseptische Meningitis, erhöhte Inzidenz von Vaskulitis, wie Polyarthritis nodosa und Purpura Schönlein-Henoch.
Brustschmerz
  • Über 1–4 Tage kommt es zu hohem Fieber und starken Bauchschmerzen (Peritonitis, Tab. 4.32), ggf. auch Brustschmerzen (Pleuritis), selten sind Perikard oder Hoden entzündet. Zwischen den Intervallen besteht oft Symptomfreiheit für Wochen bis Monate.[eref.thieme.de]
  • Typische Symptome sind Fieber, Bauchschmerzen, Brustschmerzen, schmerzhafte, geschwollene Gelenke, Muskelschmerzen und Hautveränderungen.[symptoma.de]
Amyloidose
  • Immunsuppressiva / Zytostatika auch bei Amyloidose nicht effektiv.[eref.thieme.de]
Türken
  • Bewohner der östlichen Mittelmeerländer recht häufig betroffen mit einer Prävalenz bis 1: 1000; besonders sephardische Juden, Türken, Araber und Armenier.[eref.thieme.de]
  • Es wurde zuerst bei Armeniern, Arabern, Türken sowie bei aus Nordafrika und dem Irak stammenden sepharidischen Juden beschrieben.[flexikon.doccheck.com]
Italiener
  • Weiterhin konnte eine erhöhte Prävalenz bei Aschkenasim-Juden, Italienern und anderen Bewohnern aus dem Mittelmeerraum festgestellt werden. Die Heterozygotenfrequenz liegt in diesen Regionen bei 1/7 bis 1/10, die Prävalenz beträgt 1/1.000.[flexikon.doccheck.com]
Hohes Fieber
  • Über 1–4 Tage kommt es zu hohem Fieber und starken Bauchschmerzen (Peritonitis, Tab. 4.32), ggf. auch Brustschmerzen (Pleuritis), selten sind Perikard oder Hoden entzündet. Zwischen den Intervallen besteht oft Symptomfreiheit für Wochen bis Monate.[eref.thieme.de]
  • Einige Studien legen nahe, dass bestimmte phänotypische Merkmale, die beispielsweise bei M694V/M694V homozygot auftreten, das Auftreten von Arthritis, renaler Amyloidose, Erysipel-artigen Hautveränderungen, oralen Läsionen, höhere Fieber und Splenomegalie[symptoma.de]
  • Die Schübe zeichnen sich durch hohes Fieber mit stärksten Schmerzen aus, welche durch die Entzündung der Serosa bedingt sind.[de.wikipedia.org]
Purpura
  • Typisch sind Vaskulitiden Vaskulitis familiäres Mittelmeerfieber der kleinen Gefäße (Purpura Schönlein-Henoch, ca. 3–6%) und der mittleren Gefäße (Panarteriitis nodosa, ca. 1%) [174].[eref.thieme.de]
  • Purpura Schoenlein-Henoch oder Panarteriitis nodosa Weiterhin stellt die M694V-Mutation einen Risikofaktor für das Auftreten einer Behcet-Krankheit dar.[flexikon.doccheck.com]
Exanthem
  • Haut: flüchtiges Exanthem oder schmerzhafte erysipelartige Rötungen, mehr untere Extremitäten, die nach Stunden bis Tagen spontan abklingen.[eref.thieme.de]
  • […] neutrophilenreichen, sterilen Gelenkergüssen ohne typische Entzündungszeichen (Überwärmung, Rötung ) oder radiologisch nachvollziehbaren Gelenkveränderungen Hauteffloreszenzen : typischerweise erysipelartiges Erythem oder scharf begrenztes erythematöses Exanthem[flexikon.doccheck.com]
Urtikaria
  • Gelegentlich lässt sich während der Attacken auch eine Urtikaria beobachten.[eref.thieme.de]
Akutes Abdomen
  • Ein akutes Abdomen in Schüben, erysipelartige Erytheme und Arthritis kennzeichnen das autosomal rezessiv vererbte familiäre Mittelmeerfieber.[eref.thieme.de]
  • Das klinische Spektrum reicht dabei von dumpfen Schmerzen mit Meteorismus bis hin zum Bild des akuten Abdomens. Dabei kann sich eine Spiegelbildung in der Röntgen - Abdomenübersichtsaufnahme als Zeichen eines Ileus darstellen.[flexikon.doccheck.com]
Bauchschmerz
  • Leitsymptom ist das rezidivierende Fieber mit heftigen Bauchschmerzen (führen oft zur Appendektomie) bzw. Polyserositis, Thoraxschmerzen durch Pleuritis, seltener Perikarditis; Dauer 1–3 Tage, gelegentlich länger.[eref.thieme.de]
  • Bei über 90 % der Patienten treten im Rahmen einer Fieberattacke zusätzlich auch Bauchschmerzen auf. Das klinische Spektrum reicht dabei von dumpfen Schmerzen mit Meteorismus bis hin zum Bild des akuten Abdomens.[flexikon.doccheck.com]
Starker Bauchschmerz
  • Über 1–4 Tage kommt es zu hohem Fieber und starken Bauchschmerzen (Peritonitis, Tab. 4.32), ggf. auch Brustschmerzen (Pleuritis), selten sind Perikard oder Hoden entzündet. Zwischen den Intervallen besteht oft Symptomfreiheit für Wochen bis Monate.[eref.thieme.de]
Diarrhoe
  • Diese Sonderform geht mit anhaltendem Fieber, schweren Myalgien Myalgie familiäres Mittelmeerfieber (CK und EMG normal), Diarrhö, Arthritis und Hautausschlägen einher, die sich histologisch durch eine granulozytäre Vaskulitis und IgA-Ablagerungen auszeichnen[eref.thieme.de]
Splenomegalie
  • Einige Studien legen nahe, dass bestimmte phänotypische Merkmale, die beispielsweise bei M694V/M694V homozygot auftreten, das Auftreten von Arthritis, renaler Amyloidose, Erysipel-artigen Hautveränderungen, oralen Läsionen, höhere Fieber und Splenomegalie[symptoma.de]
Arthralgie
  • Weitere Manifestationen sind: Pleuritis : mit einseitigen, scharfen, stechenden und atemabhängigen Thoraxschmerzen, Exsudat mit vielen neutrophilen Granulozyten, z.T. begleitender Pleuraerguss Arthralgien bei Arthritis : meist Monarthritis (v.a.[flexikon.doccheck.com]

Diagnostik

Die klinische Diagnose des FMF basiert auf den charakteristischen klinischen Merkmalen unter Ausschluss anderer Krankheiten. Hauptkriterien für die klinische Diagnose von FMF sind [2]:

  • Intermittierende Episoden von Fieber mit symptomfreien Intervallen
  • Gleichzeitige Serositis mit abdominalen Schmerzen
  • Fehlen eines anderen Ursache
  • Reaktion auf Colchicin
  • Monoarthritis

Akute Schübe werden von erhöhten Serum-Markern für systemische Entzündung begleitet. Leukozytose mit einer Dominanz von Neutrophilen ist häufig, sowie eine Erhöhung der Erythrozytensedimentationsrate (ESR) und anderer Akute-Phase-Proteine (C-reaktives Protein, Serum-Amyloid-A (SAA) und Fibrinogen). Der Ausschluss von Differentialdiagnosen ist hilfreich bei der Diagnosefindung. Dazu gehören chirurgische Notfälle (Appendizitis, Invagination, perforiertes Ulcus), hereditäres Angioödem, akute intermittierende Porphyrie, rezidivierende Pankreatitis, systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis, Hypertriglyceridämie, Epilepsie und abdominale Migräne.

Gentests sind für FMF verfügbar [3]. Symptomatische Patienten mit mindestens einer MEFV Mutation gelten als betroffen. Patienten, die keine MEFV Mutation zeigen, aber symptomatisch sind, sollten mit Colchicin behandelt werden und eine Reaktion bestätigt die Diagnose der Erkrankung.

Therapie

Colchicin wird verwendet, um FMF zu behandeln. Es reduziert oder verhindert Schübe und verhindert die Entwicklung einer Amyloidose. Entzündungshemmende Medikamente können bei einem akuten Schub gegeben werden.

Prognose

Die Therapie und die Prognose sind abhängig von der Prävention von akuten Schüben. Langfristige Komplikationen umfassen progressive sekundäre Amyloidose der Niere, der Leber, der Milz und des Darmes. Mit der Einführung von Colchicin zur Schubprävention hat sich die Häufigkeit der Amyloidose signifikant verringert [4].

Ätiologie

FMF ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Das MEVF Gen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 16 weist Missense- und Nonsense-Mutationen auf, die wichtigsten in Exon 10 und 2. Einige Studien legen nahe, dass bestimmte phänotypische Merkmale, die beispielsweise bei M694V/M694V homozygot auftreten, das Auftreten von Arthritis, renaler Amyloidose, Erysipel-artigen Hautveränderungen, oralen Läsionen, höhere Fieber und Splenomegalie begünstigen. Patienten mit diesen Mutationen benötigen höhere Dosen Cholchin um akute Schübe zu vermeiden, als Patienten mit anderen Mutationen.

Epidemiologie

Das familiäre Mittelmeerfieber tritt am häufigsten bei Bewohnern der Mittelmeerregion auf [1]:

  • Sephardische Juden: Prävalenz 1/250-1000, Heterozygotenfrequenz 1/8-16
  • Aschkenasischen Juden: Prävalenz: 1/73.000, Heterozygotenfrequenz 1/5
  • Armenien: Prävalenz 1/500
  • Araber: Prävalenz 1/2600, Heterozygotenfrequenz 1/50.

Geschlecht: FMF ist bei erwachsenen Männern häufiger als bei erwachsenen Frauen (Verhältnis Männer zu Frauen beträgt 1,5:2,1).

Erkrankungsbeginn: <10 Jahre alt (50-60%), <20 Jahre alt (80-95%) und 20 bis 40 Jahre alt (-10%). Selten bei Personen älter als 40 Jahre.

Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

Das MEFV Gen kodiert für das Protein Pyrin/Marenostrin, das hauptsächlich im Zytoplasma in Blutzellen zusammen mit synovialen Fibroblasten und dendritischen Zellen exprimiert wird. Pyrin wird meist in Neutrophilen exprimiert und spielt eine wichtige Rolle im angeborenen Immunsystems. Durch die Mutationen kommt es auch zu einer verstärkten Freisetzung von Interleukin-1β, ein hochwirksames Zytokin.

Prävention

Es gibt keine Richtlinien für die Prävention von FMF.

Zusammenfassung

Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Sie tritt gehäuft bei Bewohnern der östlichen Mittelmeerregion auf und wird durch Mutationen im MEFV-Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 16 verursacht.

Das Familiäre Mittelmeerfieber ist durch rezidivierende, mehrere Tage andauernde Fieberschübe und akute Polyserositis gekennzeichnet. Sekundär kann sich eine Amyloidose entwickeln.

Patientenhinweise

Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist eine erbliche Erkrankung, die durch wiederkehrendes Fieber und schmerzhafte Entzündungen in Bauch, Lunge und Gelenken gekennzeichnet ist. Es ist eine vererbte Krankheit, die vor allem bei Personen aus dem östlichen Mittelmeerraum auftritt. Es gibt keine Heilung für diese Erkrankung, jedoch Medikamente um Schübe zu verhindern und Symptome zu lindern.

Die Symptome beginnen in der Regel in der Kindheit. Es kommt zu akuten Schüben, die in der Regel ein bis drei Tage dauern, und dann vollständig vergehen. Typische Symptome sind Fieber, Bauchschmerzen, Brustschmerzen, schmerzhafte, geschwollene Gelenke, Muskelschmerzen und Hautveränderungen.

FMF wird durch ein defektes Gen (Gen-Mutation), das von den Eltern an die Kinder weitergegeben wird, verursacht. Die Gen-Mutation tritt in einem Gen namens MEFV auf. Der Grad und die Ausprägung der Symptome, ist abhängig von dem Teil des Gens, das betroffen ist. Es ist eine autosomal-rezessive Krankheit, was bedeutet, dass beide Eltern das mutierte Gen tragen müssen, um FMF zu vererben.

Tests zur Diagnose von MFM umfassen eine körperliche Untersuchung und Erhebung von Symptomen und Auftreten der Krankheit bei Familienmitgliedern. Blutuntersuchungen zeigen bei einem Schub eine Erhöhung bestimmter Entzündungsmarker im Körper. Ein solcher Marker ist die Anzahl der weißen Blutkörperchen. Gentests sind ebenfalls verfügbar um FMF zu diagnostizieren.

Es gibt keine Heilung für die Erkrankung. Allerdings gibt es Behandlungen, die helfen können Symptome zu verhindern. Medikamente die häufig verwendet werden, um die Symptome zu kontrollieren, sind Colchicin und entzündungshemmende Medikamente.

Quellen

Artikel

  1. Gershoni-Baruch R, Brik R, Shinawi M, Livneh A. The differential contribution of MEFV mutant alleles to the clinical profile of familial Mediterranean fever. Eur J Hum Genet. Feb 2002;10(2):145-9
  2. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever by a molecular genetics method. Ann Intern Med 1998; 129: 539.
  3. Babior BM, Matzner Y. The familial Mediterranean fever gene—cloned at last. N Engl J Med 1997; 337:1548.
  4. Tunca M, Akar S, Onen F, et al. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine (Baltimore) 2005; 84:1.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:36