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Hämophilie B

Christmas-Krankheit

Hämophilie B, auch als hereditärer Faktor-IX-Mangel bezeichnet, eine X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die mit einer hämorrhagischen Diathese einhergeht.

Hämophilie B - Symptome abklären

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Symptome

Eine ausgeprägte Hämophilie B (HB) ist mit spontanen Einblutungen in Muskulatur und Gelenke verbunden, die oft schon in den ersten beiden Lebensjahren auftreten [1]. Diese Einblutungen führen zu Schwellungen des betroffenen Gewebes und sind mitunter sehr schmerzhaft. Hämarthrosen sind darüber hinaus die Hauptursache für chronische Schmerzen, eine dauerhafte Behinderung und eine reduzierte Lebensqualität von HB-Patienten [2] [3].

In weniger schweren Fällen kommt es dagegen nur selten zu spontanen Blutungen. Betroffene beschreiben aber unter Umständen eine Neigung zur Bildung von Hämatomen, die selbst nach leichten Traumata auftreten. Ähnliches gilt für Verletzungen der Schleimhäute, die aufgrund der Koagulopathie ungewöhnlich lange bluten. Diese Symptome veranlassen nicht immer zur Vorstellung beim Arzt und es geschieht nicht selten, dass eine Hämophilie erst auffällt, wenn Nachblutungen nach Impfungen beobachtet oder chirurgische Eingriffe durchgeführt und eine verzögerte Blutgerinnung festgestellt werden [4].

Darüber hinaus können auch folgende Symptome auftreten [1]:

Intrakranielle Blutung
  • Darüber hinaus können auch folgende Symptome auftreten: Kephalhämatom des Neugeborenen Gastrointestinale Blutungen Hämaturie nach Blutungen in den Harnwegen Intrakranielle Blutung Menorrhagie (ein Teil der weiblichen Träger ist symptomatisch) Wenn Patienten[symptoma.de]
Kopfschmerz
  • .: Schwellungen des Unterhautgewebes, Brennen und Stechen an der Einstichstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Juckreiz, Kopfschmerzen, Nesselsucht, niedriger Blutdruck, Gefühl von Müdigkeit oder Unruhe, Übelkeit oder Erbrechen, schneller Herzschlag, Engegefühl[arznei-news.de]
Schmerz
  • Starkes Bluten nach einer leichten Schnittverletzung Erneutes Bluten bei Verletzungen, nachdem die Blutung bereits für kurze Zeit aufgehört hatte Blut im Urin oder Stuhl aufgrund von Blutungen in inneren Organen Engegefühl, Anschwellen, Wärme und/oder Schmerzen[allaboutbleeding.de]
  • Nebenwirkungen Die häufigsten Nebenwirkungen sind Geschmacksstörungen, Schmerzen in den Extremitäten, Anti Furin Antikörper und postoperative Anämie. Ein Pharmakovigilanz-Plan für Rixubis soll als Teil der Zulassung implementiert werden.[arznei-news.de]
  • Sie können Schmerzen auslösen. Typisch sind Blutungen ohne erkennbaren Grund, vor allem in den Gelenken von Ellbogen, Handgelenk, Schulter, Hüfte und Knie sowie den Sprunggelenken. Auch die Arm- und Beinmuskeln sind oft betroffen.[gesundheitsinformation.de]
  • Die am meisten verbreiteten unerwünschten Wirkungen waren Geschmacksstörungen (Dysgeusien) und Schmerzen in den Extremitäten.[ots.at]
  • Vor allem in den Gelenken (hauptsächlich in den tragenden Gelenken wie Knie, Sprunggelenk und Hüfte) können schon nach kleinen Erschütterungen Blutungen entstehen, die starke Schmerzen sowie häufig auch irreversible Schäden verursachen können.[gesundheitstrends.de]
Schmerz in den Extremitäten
  • […] in den Extremitäten und atypische Bluttest-Ergebnisse.[arznei-news.de]
  • Die am meisten verbreiteten unerwünschten Wirkungen waren Geschmacksstörungen (Dysgeusien) und Schmerzen in den Extremitäten.[ots.at]
Anämie
  • Nebenwirkungen Die häufigsten Nebenwirkungen sind Geschmacksstörungen, Schmerzen in den Extremitäten, Anti Furin Antikörper und postoperative Anämie. Ein Pharmakovigilanz-Plan für Rixubis soll als Teil der Zulassung implementiert werden.[arznei-news.de]
Gelenkdeformität
  • Unzureichende oder falsche Behandlung rezidivierender Hämarthrosen und Hämatome führt zu eingeschränkter Bewegungsfähigkeit mit schwerer Behinderung durch Steifheit, Gelenkdeformitäten und Paralyse.[orpha.net]
Spontanblutung
  • Die Symptome der Hämophilie B können von praktischer Symptomfreiheit bis hin zu häufigen Spontanblutungen reichen.[allaboutbleeding.de]
  • Es können auch Spontanblutungen auftreten. Typisch für die Hämophilie sind Blutungen in die Gelenke. Schleimhautblutungen, wie sie bei dem Von-Willebrand-Syndrom auftreten, werden hier eher selten beobachtet.[info-von-willebrand.de]
  • Schweregrad Restaktivität Faktor VIII und IX Symptome leicht über 5 bis 20 Prozent Blutergüsse nach deutlicher Verletzung, Nachblutungen nach einer Operation mittel 1 bis 5 Prozent Erhebliche Blutungsneigung nach Operationen oder Verletzungen, Spontanblutungen[medizinfo.de]
  • Je nach Schwere der Krankheit können auch Spontanblutungen in Gelenken, Muskeln und anderen Körperteilen auftreten. Die Ursache der unzureichenden Gerinnung sind Defekte an Bestandteilen des Blutes wie den Eiweiße und/oder Blutplättchen.[cslbehring.at]
  • Je nach Schwere der Krankheit können auch Spontanblutungen in Gelenken, Muskeln und anderen Körperteilen auftreten.[cslbehring.de]
Zahnfleischbluten
  • Hämophilie B, Haemophilia, Haemophilie, erbliche Blutgerinnungsstörung, hereditärer Faktor VIII Mangel, Faktor 8, Faktor IX Mangel, Faktor 9, Gerinnungsstörung, Bluter, Blutung, Gelenksblutungen, Bluterguss, Blutgerinnung, Blutstillung, Nasenbluten, Zahnfleischbluten[eesom.com]
Hämaturie
  • Ein relativ häufiges und sehr charakteristisches Symptom ist die spontane Hämaturie. Die Hämophilie wird X-chromosomal-rezessiv vererbt. Ursache sind Mutationen im F9 -Gen (Xq27), das für den Gerinnungsfaktor IX kodiert.[orpha.net]
  • Ein wichtiges Symptom ist Blut im Urin, die sogenannte spontane Hämaturie. Ob ihr Sohn an Hämophilie B erkrankt ist, können Eltern inzwischen in spezialisierten Zentren durch einen Bluttest untersuchen lassen.[ptaforum.pharmazeutische-zeitung.de]
  • Zudem kann es infolge von Blutungen zu gefärbtem Urin, sogenannter Hämaturie, kommen. Einblutungen in Gelenke und Muskeln sowie daraus resultierende Entzündungen können starke Schmerzen verursachen.[deximed.de]
  • Darüber hinaus können auch folgende Symptome auftreten: Kephalhämatom des Neugeborenen Gastrointestinale Blutungen Hämaturie nach Blutungen in den Harnwegen Intrakranielle Blutung Menorrhagie (ein Teil der weiblichen Träger ist symptomatisch) Wenn Patienten[symptoma.de]

Diagnostik

Wenn Patienten mit einer hämorrhagischen Diathese vorstellig werden, sollten Blutproben entnommen werden, um mit Hilfe von Gerinnungsstudien, Blutbild und Blutchemie zu einer Verdachtsdiagnose zu gelangen. Wichtige Befunde, die im Rahmen einr HB erhoben werden, sind [4]:

  • Thrombozytenzahl im Referenzbereich
  • Verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit aufgrund einer Störung der intrinsischen Blutgerinnung
  • Prothrombinzeit (Quick-Wert) im Referenzbereich, da das extrinsische System nicht beeinträchtigt ist
  • Thrombinzeit unverändert
  • Leber- und Nierenparameter unauffällig; Hepato- und Nephropathien können aber zu einem erworbenen Faktor-IX-Mangel führen
  • Plasmakonzentration Faktor IX kann, muss aber nicht vermindert sein
  • Plasmakonzentrationen anderer Gerinnungsfaktoren physiologisch; bei Faktor-IX-Mangel aufgrund einer eingeschränkten Synthese sind auch andere Faktoren betroffen, und das ist typisch für einen erworbenen Faktor-IX-Mangel
  • Plasmakonzentration von Vitamin K im Referenzbereich, da Vitamin-K-Mangel nicht die Ursache einer HB ist

Wie oben dargestellt, ist eine HB nicht notwendigerweise mit einem reduzierten Plasmagehalt des Gerinnungsfaktors IX verbunden. Die entsprechende Analyse erfolgt mittels antigen-basierter Assays und Ergebnisse unter dem Referenzbereich weisen auf einen quantitativen Faktor-IX-Mangel hin. Im Gegensatz dazu ist eine Bestimmung der Aktivität des Faktors IX notwendig, um eine qualitative Defizienz zu erkennen. Hierzu wird der Substratumsatz gemessen, wobei Werte zwischen 50 und 150% physiologisch sind [7]. Die Aktivität des Faktors IX korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung, wobei folgende Einteilung vorgenommen werden kann: Eine Residualaktivität von 5-40% geht mit einer leichten Symptomatik einher, Aktivitäten von <5 bzw. <1% mit mittelschweren und schweren Symptomen [8].

Molekularbiologische Methoden wie PCR und Sequenzierung kommen zum Einsatz, um den kausalen Gendefekt zu identifizieren, was in den allermeisten Fällen gelingt [1]. Das Wissen um die zugrunde liegende Mutation ist von prognostischer Relevanz, da umfangreiche Deletionen mit einem erhöhten Risiko auf die Bildung von Antikörpern gegen den (therapeutisch eingesetzten) Gerinnungsfaktor einhergehen [9], was wiederum zur Anaphylaxie führen kann [10].

Therapie

Das Behandlungsziel besteht in der prophylaktischen Vermeidung von Blutungen und Hämorrhagien, besonders bei Patienten mit moderatem bis schwerem Ausprägungsgrad. Zudem sollten Blutungen dadurch rechtzeitig erkannt und kontrolliert werden. Folgende Medikationen werden bei der Therapie von Hämophilie B unter anderem verwendet:

  • Künstlich hergestellter Faktor IX (rekombinanter Faktor IX) wird oft prophylaktisch eingesetzt. Studien haben gezeigt, dass der Beginn einer regelmäßigen prophylaktischen Verabreichung dieses Wirkstoffs in den frühen Lebensjahren mit einem verringerten Risiko für Blutungen und Arthropatie einher geht [11]. Das "Medical and Scientific Advisory Council of the National Hemophilia Foundation" befürwortet die prophylaktische Therapie für Kinder mit starker Hämophilie B [12] [13].
  • Antifibrinolytika (ε-Aminocapronsäure, Tranexamsäure)
  • Antihämophilische Substanzen (Desmopressinacetat - eine blutfremde Substanz, humaner antihämophiler Faktor)

Prognose

Unkontrollierte Hämorrhage kann zu ausgeprägter Morbidität und/oder zum Tod führen. Späte Komplikationen der Krankheit können unter anderem sein:

  • Gelenkentstellungen durch Hämarthrosen mit variablen orthopädischen Auffälligkeiten als Folge.
  • Übertragung von hämatogenen Infektionen, wenn Faktor IX durch Plasmatransfusionen verabreicht wird.
  • Entwicklung von Antikörpern gegen Hemmer.

Ätiologie

Bei Hämophilie B ist das für die Blutgerinnung zwingend nötige Protein Faktor IX nicht oder nur mangelhaft vorhanden.

Epidemiologie

Hämophilie B betrifft 20% aller Hämophilie-Patienten; der B-Typ ist die zweithäufigste Hämophilieform [14]. Die Gesamtprävalenz beträgt etwa 1/25 000 bei männlichen Neugeborenen. Bei Männern ist die Symptomatik der Erkrankung stärker ausgeprägt als bei Frauen, da sie X-chromosomal vererbt wird. Frauen haben zwei X-Chromosomen. Daher wird eine X-chromosomal rezessive Erkrankung im Regelfall durch das Vorhandensein eines intakten Faktor IX Gens auf dem zweiten X-Chromosom überdeckt und eine Manifestierung der Krankheit in der betroffenen Frau findet nicht statt. Eine solche Frau wird als "Mutationsträgerin" (kurz: "Trägerin") bezeichnet. Männer besitzen nur ein X-Chromosom, sodass jede Mutation auf dem X-Chromosom, egal ob dominant oder rezessiv, sofort Auswirkungen hat. Die Prävalenz der Erkrankung ist unabhängig von Rasse und geographischer Region ähnlich.

Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

Wenn ein Blutgefäß verletzt wird, wird eine Abfolge biochemischer Reaktionen in Gang gesetzt und die Koagulationskaskade gestartet. Mehrere Reaktionen unter Beteiligung von Proteinfaktoren wie Faktor IX führen über Bindungen zur Aktivierung anderer Faktoren, welche schließlich zur Bildung eines Blutklumpens führt, der die Gefäßverletzung versiegelt. Die Mehrheit der Patienten mit Hämophilie B erhalten ihre Diagnose basierend auf der Analyse ihrer Familiengeschichte vor dem Auftreten von Blutungsepisoden. Hämophilie B ist eine X-chromosomal rezessive Erkrankung mit einem kausalen Faktor IX Mangel.

Die natürliche Variation des Faktor IX Werts schwankt zwischen 70 und 120% des Normalwerts. Man teilt den Ausprägungsgrad der Hämophilie B basierend auf dem vorhandenen Faktor IX Mangel ein. Patienten mit:

  • Leichter Ausprägung haben mindestens 5% des normalen Faktor IX-Werts. Patienten mit dieser Ausprägung können essentiell asymptomatisch sein.
  • Moderater Ausprägung haben zwischen 1 und 5% des normalen Blutgerinnungsfaktor IX-Werts. Diese Patienten neigen nach Verletzungen zu Blutungen und manche haben Spontanblutungen. Symptome beginnen sich bei diesem Schweregrad üblicherweise in den mittleren Teenagerjahren bis zum mittleren Alter zu manifestieren.
  • Schwerer Ausprägung haben weniger als 1% des normalen Blutgerinnungsfaktor IX-Werts. Diese Patienten leiden nach Verletzungen unter beträchtlichen Blutungen und haben oft spontane Blutungsepisoden sowie Hämarthrosen. Bei schwerem Faktor IX Mangel können Symptome bereits im Säuglingsalter auftreten.

Prävention

Es bestehen keine Richtlinien für die Vermeidung von Hämophilie B.

Zusammenfassung

Hämophilie B ist ein genetisch bedingte Erkrankung, die bei Männern wesentlich häufiger auftritt als bei Frauen, da das mutierte Gen auf dem X-Chromosom liegt. Eine quantitative oder qualitative Defizienz des Gerinnungsfaktors IX, der Teil des intrinsischen Systems ist, führt bei Betroffenen zu einer Blutungsneigung. Der Schweregrad der Erkrankung korreliert negativ mit der Residualaktivität des Gerinnungsfaktors. Wenn eine Behandlung notwendig ist, dann erfolgt diese als Ersatztherapie mit Konzentraten des Faktors IX, die aus Blutplasma gewonnen werden, oder mit rekombinantem Protein.

Patientenhinweise

Was ist Hämophilie B?

Hämophilie ist eine seltene genetisch bedingte Blutgerinnungsstörung, die vorwiegend Männer betrifft. Personen mit Hämophilie produzieren nicht ausreichende Mengen eines Proteins - des Blutgerinnungsfaktors IX, das für die Blutgerinnung nötig ist. Bei manchen Patienten fehlt dieses Protein komplett. Diese Erkrankung wird auch Faktor-IX-Mangel oder "Christmas Krankheit" genannt. Sie wurde nach Stephen Christmas benannt, der im Jahr 1952 als erster Patient mit dieser Krankheit diagnostiziert wurde.

Wenn ein Blutgefäß verletzt wird, beginnen im Körper Vorgänge, die eine Reihe von Proteinen aktivieren und schließlich zur Blutklumpenbildung und zum Stoppen der Blutung führen. Einem Hämophilie B Patienten fehlt eines der für diese Vorgänge nötigen Proteine, welches Faktor IX genannt wird. Eine Person mit Hämophilie B wird daher nach einer Verletzung lange bluten. Manche Blutungen treten auch spontan, d.h. ohne ersichtlichen Grund, auf.

Der Schweregrad der Krankheit hängt von der im Körper produzierten Faktor IX Menge ab. Folgende Grade werden bei Hämophilie B unterschieden:

  • Leicht: der Körper der Person produziert mindestens 5% der normalen Faktor IX Menge. Diese Personen haben die mildeste Erkrankungsform und erfahren unter Umständen überhaupt keine oder erst sehr spät in ihrem Leben Symptome.
  • Moderat: die Person produziert 1 bis 5% der normalen Faktor IX Menge. Diese Personen bluten nach Verletzungen sehr lange und können auch spontane Blutungen zeigen. Symptome können ab den Teenagerjahren bis hin ins mittlere Alter beginnen.
  • Stark: eine Person mit weniger als 1% der normalen Faktor IX Menge wird als Person mit schwerer Hämophilie B bezeichnet. Diese Personen bluten nach Verletzungen beträchtlich und leiden unter häufigen spontanen Blutungen und Hämarthrosen (Gelenkeinblutungen). Symptome können jederzeit ab dem Säuglingsalter beginnen.

Was ist die Ursache für Hämophilie B?

Bei den meisten Patienten wird Hämophilie B vererbt. Die Krankheit entsteht durch einen rezessiven Defekt auf dem Geschlechtschromosom X. Frauen besitzen zwei X Chromosomen, daher wird eine Frau mit einem defekten Gen auf einem ihrer X-Chromosomen und einem normalen Gen auf dem anderen X-Chromosom im Normalfall keine Symptome entwickeln. Sie wird als Trägerin bezeichnet und kann das defekte Gen an ihre Kinder weitergeben. Männer besitzen nur ein X-Chromosom. Ein fehlerhaftes Gen auf ihrem X-Chromosom wird daher sofort zur Ausbildung von Symptomen führen. Als Konsequenz treten die Symptome von Hämophilie B häufiger bei Männern als bei Frauen auf. Bei manchen Menschen ist eine "spontane" (zufällige) Mutation des Gens der Erkrankungsgrund.

Welche Symptome sind für Hämophilie B charakteristisch?

Symptome sind im Regelfall lange Blutungszeiten und Hämatome (großflächige Prellungen). Bei Säuglingen können Symptome auch nach oder während der Geburt oder nach speziellen Eingriffen wie beispielsweise einer Beschneidung auftreten. Manchmal treten Blutungen, z.B. im Gehirn, ohne ersichtlichen Grund auf. Sobald betroffene Kinder das Gehen erlernt haben, können Blutungen auch in Gelenken und Muskeln beobachtet werden. Andere Symptome können häufige großflächige Prellungen oder Blut im Harn sein.

Wie wird die Diagnose erstellt?

Die Hämophilie B Diagnose wird auf Basis einer Analyse der Familiengeschichte, Bluttests und mit spezifischen Assays formuliert. Ihr Arzt wird sie über die medizinische Vergangenheit in Ihrer Familie befragen, speziell ob bei Ihren Familienmitgliedern Blutgerinnungsstörungen aufgetreten sind. Etwa 70% der Hämophilie B Patienten haben einen Verwandten mit einer Blutgerinnungsstörung. Ein Drittel der Patienten haben jedoch keine Familiengeschichte für Hämophilie B. Bei diesen Patienten ist das Auftreten der Krankheit möglicherweise die Folge einer zufälligen Mutation.

Wenn Ihr Arzt eine Blutgerinnungsstörung vermutet, wird sie/er Labortests anordnen um den Verdacht zu überprüfen und bei einer Bestätigung die Art der Störung zu beurteilen. Spezielle Bluttests, Koagulationstests genannt, bestimmen unter anderem die Prothrombinzeit (PT), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und die Blutplättchenzahl. Personen mit Hämophilie A und B haben eine normale Blutplättchenzahl und eine normale PT, aber eine verlängerte aPTT. Bei Personen mit verlängerter aPTT werden weitere Tests durchgeführt um die Anzahl von bestimmten Blutgerinnungsfaktoren (Faktoren VIII, IX und XI) zu bestimmen. Das Ergebnis dieser Tests bestimmt den Hämophilie-Typ. Das sind ebenfalls Bluttests. Eine abnormale Testung auf Faktor IX fixiert die Hämophilie B Diagnose.

Woraus besteht die Behandlung?

Derzeit gibt es keine permanente Heilung für Hämophilie. Es gibt jedoch künstlich hergestellten Faktor IX der zur Prophylaxe als Ersatztherapie verabreicht werden kann. Diese Medikation kann zur Vermeidung von Symptomen wie Blutungen und Hämrrhagien beitragen. Ein häufig verwendetes Medikament wird "rekombinanter Faktor IX" genannt. Es wird intravenös (IV) verabreicht, künstlich im Labor produziert und erfüllt die Funktion des Faktors IX bei einem gesunden Menschen. Es wird häufig im Rahmen einer routinemäßigen prophylaktischen (präventiven) Therapie gegeben. Es gibt zudem weitere Medikamente, die Ihr Arzt mit Ihnen als weitere Optionen diskutieren kann.

Quellen

Artikel

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  2. Acharya SS. Exploration of the pathogenesis of haemophilic joint arthropathy: understanding implications for optimal clinical management. Br J Haematol. 2012; 156(1):13-23.
  3. Winckler T. Gene therapy for hemophilia B. Pharm Unserer Zeit. 2010; 39(4):258-259.
  4. Bury L, Nardiello P, Fierro T, et al. First Diagnosis of Hemophilia B in a Nonagenarian. J Am Geriatr Soc. 2016; 64(1):230-231.
  5. Zanon E, Sartori MT, Spiezia L, Brandolin B, Simioni P, Manara R. Outcome of long-term prophylaxis after cerebral hemorrhage in a patient with severe hemophilia B. Clin Appl Thromb Hemost. 2011; 17(5):535-538.
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  13. Windyga J, Lissitchkov T, Stasyshyn O, Mamonov V, Ghandehari H, Chapman M, Fritsch S, Wong WY, Pavlova BG, Abbuehl BE. Efficacy and safety of a recombinant factor IX (Bax326) in previously treated patients with severe or moderately severe haemophilia B undergoing surgical or other invasive procedures: a prospective, open-label, uncontrolled, nulticentre, phase III study. Haemophilia. 2014 Apr 3.
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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:48