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Harnstoffzyklusstörung

Der Terminus Harnstoffzyklusstörung umfasst eine Reihe von Erkrankungen, die sich aus einer vollständigen oder partiellen Defizienz von Enzymen ergeben, die in die metabolischen Prozesse zur Entgiftung von Ammoniak involviert sind. Damit ist das Leitsymptom all dieser Leiden die Hyperammonämie. Des Weiteren kommt es zu einer Akkumulation bzw. einem Mangel an Zwischenprodukten, die differentialdiagnostisch von Relevanz sind. Eine kausale Therapie ist in den meisten Fällen nicht verfügbar. Diätetische Maßnahmen helfen jedoch, eine katabolische Stoffwechsellage und mögliche hyperammonämische Krisen zu verhindern.

Harnstoffzyklusstörung - Symptome abklären

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Symptome

Den HZS liegen Gendefekte zugrunde, sodass die jeweilige Enzymdefizienz bereits beim Neonaten besteht. Bei einer schweren HZS, insbesondere bei einem (nahezu) vollständigen Mangel eines Enzyms, das frühe Reaktionen im Harnstoffzyklus katalysiert, entwickelt sich daher innerhalb weniger Tage nach der Geburt eine klinisch manifeste Hyperammonämie [2]. Die Eltern beschreiben typischerweise Probleme beim Füttern und häufiges Erbrechen des Neugeborenen. Auch Atembeschwerden, Probleme in der Thermoregulation und muskuläre Hypotonie treten auf [3]. Die neurotoxische Wirkung des Ammoniaks führt weiterhin zu Tremor und Krampfanfällen; der Säugling zeigt ein reduziertes Bewusstsein, ist anfänglich benommen und somnolent, kann aber schließlich ins Koma fallen [4].

Bei weniger schweren Verlaufsformen verzögert sich das Auftreten der Symptome, unter Umständen bis ins fortgeschrittene Erwachsenenalter [5]. Hier kann es zu psychiatrischen Auffälligkeiten und chronischen Kopfschmerzen kommen, und nicht selten berichten die Betroffenen bei entsprechender Nachfrage über eine Aversion gegen proteinreiche Kost sowie häufige Inappetenz und Erbrechen [6]. Nach Verzehr proteinhaltiger Lebensmittel verstärken sich die Beschwerden gewöhnlich.

Bestimmte Umstände - z.B. Verzehr größerer Mengen Proteins, Fasten, hohe körperliche Belastung, chirurgische Eingriffe und Infektionen [7] - können bei HZS-Patienten zu einer katabolischen Stoffwechsellage mit plötzlichem Anstieg des Blutammoniakgehalts führen. Man spricht dann von einer hyperammonämischen Krise, klinisch stellt sich diese als akute Enzephalopathie mit Bewusstseinsstörungen, Erbrechen, Krampfanfällen und möglicherweise Multiorganversagen dar. Eine hyperammonämische Krise kann alle HZS-Patienten betreffen, unabhängig von deren Alter beim Auftreten erster Symptome und einschließlich derjenigen, die aufgrund ihrer Erkrankung bereits in Behandlung sind.

Psychiatrische Symptome
  • Diese Erwachsenen sind wahrscheinlich zu Neurologen oder Psychiater wegen ihrer psychiatrischen Symptome bezeichnet. Doch ohne richtige Diagnose und Behandlung sind diese Personen mit einem Risiko für bleibende Hirnschäden, Koma und Tod.[lebendom.com]
Krampfanfall
  • Man spricht dann von einer hyperammonämischen Krise, klinisch stellt sich diese als akute Enzephalopathie mit Bewusstseinsstörungen, Erbrechen, Krampfanfällen und möglicherweise Multiorganversagen dar.[symptoma.de]
  • Dabei variiert die Symptomatik je nach Alter des Patienten. 4.1 Symptome im Säuglingsalter Koma starke Lethargie Erbrechen verminderte Flüssigkeitsaufnahme Enzephalopathie extrem überhöhte Atemfrequenz Krampfanfälle 4.2 Symptome im Kleinkindesalter Krampfanfälle[flexikon.doccheck.com]
Enzephalopathie
  • Patienten, die mit einer sonst nicht erklärbaren Enzephalopathie vorstellig werden, sollte daher sofort Blut abgenommen werden, um dessen Ammoniakgehalt zu bestimmen.[symptoma.de]
  • Koma Wachstumsdefizite verminderte Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme Ataxie Verhaltensstörungen 4.3 Symptome im Jugendlichen- und Erwachsenenalter Reizbarkeit Lethargie hepatische Enzephalopathie Verwirrtheit Erbrechen Koma Antriebslosigkeit 5 Diagnose[flexikon.doccheck.com]
  • (hepatische Enzephalopathie), Koma, schlimmstenfalls Tod.Eine sehr hohe Ammoniakkonzentration im Blut kann bleibende Schäden am Gehirn verursachen, und so zu einer mentalen Retardierung führen.[de.wikipedia.org]
Kopfschmerz
  • Hier kann es zu psychiatrischen Auffälligkeiten und chronischen Kopfschmerzen kommen, und nicht selten berichten die Betroffenen bei entsprechender Nachfrage über eine Aversion gegen proteinreiche Kost sowie häufige Inappetenz und Erbrechen.[symptoma.de]
  • Nebenwirkungen Die häufigsten Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen, Übelkeit, Durchfall und / oder Kopfschmerzen.[arznei-news.de]
  • Krampfanfälle, unerkannt oft tödliches Koma.Symptome bei Jugendlichen und Erwachsenen: Progrediente psychiatrische oder neurologische Symptomatik, rezidivierende akute Symptomatik mit Inappetenz, Lethargie, Reizbarkeit, Agitiertheit, Verwirrtheit, Erbrechen, Kopfschmerzen[de.wikipedia.org]
Tremor
  • Schädelauffälligkeiten 350 86 SchlaganfallApoplexie 357 87 Schock 360 88 SchwindelVertigo 363 89 Sensibilitätsstörungen 365 90 Skelettanomaliendeformitäten 369 91 Splenomegalie 377 92 Stridor 381 93 SynkopeKollaps 385 94 Tachykardie 387 95 ThoraxBrustschmerzen 391 96 Tremor[books.google.de]
  • Die neurotoxische Wirkung des Ammoniaks führt weiterhin zu Tremor und Krampfanfällen; der Säugling zeigt ein reduziertes Bewusstsein, ist anfänglich benommen und somnolent, kann aber schließlich ins Koma fallen.[symptoma.de]
Lethargie
  • Das Baby auf den ersten reizbar, Erbrechen und zunehmende Lethargie gefolgt. Bald nach, Krampfanfälle, kann Hypotonie, Atemnot, und Koma auftreten. Wenn unbehandelt, wird das Kind sterben.[lebendom.com]
  • Koma Wachstumsdefizite verminderte Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme Ataxie Verhaltensstörungen 4.3 Symptome im Jugendlichen- und Erwachsenenalter Reizbarkeit Lethargie hepatische Enzephalopathie Verwirrtheit Erbrechen Koma Antriebslosigkeit 5 Diagnose[flexikon.doccheck.com]
  • Säuglingsalter: 41,5 % Späterer Krankheitsbeginn: 58,5 % männlich 18 Jahre: 18,9 % 18 Jahre: 1,5 % weiblich 18 Jahre: 31,6 % 18 Jahre: 6,5 % Je nach Alter, in dem die Erkrankung sich erstmals zeigt, sind die Symptome unterschiedlich: Symptome im Säuglingsalter: Lethargie[de.wikipedia.org]
Tachypnoe
  • 58,5 % männlich 18 Jahre: 18,9 % 18 Jahre: 1,5 % weiblich 18 Jahre: 31,6 % 18 Jahre: 6,5 % Je nach Alter, in dem die Erkrankung sich erstmals zeigt, sind die Symptome unterschiedlich: Symptome im Säuglingsalter: Lethargie, Trinkschwäche, Erbrechen, Tachypnoe[de.wikipedia.org]
Atemnot
  • Bald nach, Krampfanfälle, kann Hypotonie, Atemnot, und Koma auftreten. Wenn unbehandelt, wird das Kind sterben. Diese Symptome werden durch die steigenden Ammoniakspiegel im Blut verursacht.[lebendom.com]
Epilepsie
  • Im Rahmen einer add-on Behandlung bei Pyridoxin-abhängiger Epilepsie geeignet. Ersetzt nicht die Vitamin B6 Behandlung. Für Kinder von 1 bis 6 Jahren.[metax.org]
Gedeihstörung
  • […] sind die Symptome unterschiedlich: Symptome im Säuglingsalter: Lethargie, Trinkschwäche, Erbrechen, Tachypnoe, Krampfanfälle, Enzephalopathie, Koma, schlimmstenfalls Tod.Symptome im Kleinkindalter: Oftmals weit weniger dramatisch als beim Neugeborenen: Gedeihstörung[de.wikipedia.org]
Muskelhypotonie
  • Sie reichen von einer Abneigung gegen proteinhaltige Kost über chronisches Erbrechen bis zu Minderwuchs, Muskelhypotonie, psychomotorischer Retardierung, hyperammonämischem Koma und psychiatrischen Störungen. - Mutationen mit Restaktivität führen zu hyperammonämischem[orpha.net]

Diagnostik

Da die Prognose mit zunehmender Dauer der Hyperammonämie schlechter wird, muss eine HZS unbedingt frühzeitig diagnostiziert werden. Patienten, die mit einer sonst nicht erklärbaren Enzephalopathie vorstellig werden, sollte daher sofort Blut abgenommen werden, um dessen Ammoniakgehalt zu bestimmen. Das gilt insbesondere, aber nicht ausschließlich, für Neonaten mit reduziertem Bewusstsein.

Anschließend sind Blut- und Urinuntersuchungen vorzunehmen, um abzuklären, ob die Hyperammonämie aus einer HZS, einer Organoazidopathie oder einer Hepatopathie herrührt [8]. Befunde, die bei einer HZS zu erwarten sind, sind folgende:

  • Hypoglykämie
  • Alterationen der Serumspiegel der Aminosäuren Glutamin, Alanin, Arginin, Ornithin, Zitrullin
  • Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase und γ-Glutamyltransferase sowie alkalische Phosphatase erhöht
  • Verstärkte Ausscheidung von Orotsäure mit dem Urin

Die präzise Kombination der Befunde weist dabei auf eine bestimmte HZS hin [9]. Die entsprechende Diagnose kann über den Nachweis des ursächlichen Gendefekts bestätigt werden. Ist dies nicht möglich, weil die spezifische Mutation nicht bekannt ist oder molekularbiologische Untersuchungen negativ verlaufen, kann die Enzymaktivität in Hepatozyten, Fibroblasten, Darmepithel oder Erythrozyten bestimmt werden.

Metabolische Azidose und erhöhte Spiegel bestimmter Acyl-Carnitine sind nicht typisch für eine HZS, sondern sprechen eher für eine Organoazidopathie [10].

Alkalische Phosphatase erhöht
  • Phosphatase erhöht Verstärkte Ausscheidung von Orotsäure mit dem Urin Die präzise Kombination der Befunde weist dabei auf eine bestimmte HZS hin.[symptoma.de]
Citrullin erhöht
  • Die Diagnose basiert auf dem Nachweis einer Hyperammonämie, Anomalien der Plasma-Aminosäuren (erhebliche Verminderung des Citrullins, erhöhte Konzentrationen von Glutamin, Alanin und Lysin).[orpha.net]

Therapie

  • Eine kausale Therapie ist in den meisten Fällen nicht verfügbar. Diätetische Maßnahmen helfen jedoch, eine katabolische Stoffwechsellage und mögliche hyperammonämische Krisen zu verhindern.[symptoma.de]
  • Die Therapie setzt sich aus zwei Säulen zusammen: einerseits muss eine medikamentöse Therapie mit ammoniakbindenden Medikamenten erfolgen und andererseits sollte eine strikte Diät eingehalten werden.[flexikon.doccheck.com]
  • Ein Gentest mit Identifikation der Mutation kann die Diagnose untermauern. 6 Therapie Hier ist zwischen einer Akuttherapie und einer Langzeittherapie zu unterscheiden.[flexikon.doccheck.com]

Prognose

  • Die Prognosen sind bei den verschiedenen Defekten des Harnstoffzyklus und den Schweregraden der Erkrankung sehr unterschiedlich.[nutricia-metabolics.de]
  • Da die Prognose mit zunehmender Dauer der Hyperammonämie schlechter wird, muss eine HZS unbedingt frühzeitig diagnostiziert werden.[symptoma.de]

Zusammenfassung

Im Einzelnen werden die folgenden Enzymdefizienzen bzw. Symptomkomplexe als Harnstoffzyklusstörung (HZS) bezeichnet [1]:

  • N-Acetylglutamat-Synthetase-Mangel bzw. Hyperammonämie Typ 3
  • Carbamoylphosphat-Synthetase-Mangel
  • Ornithin-Transcarbamylase-Mangel
  • Argininosuccinat-Synthetase-Mangel bzw. Zitrullinämie
  • Argininosuccinat-Lyase-Mangel
  • Ornithin-Translokase-Mangel bzw. Hyperammonämie-Hyperornithinämie-Homocitrullinurie-Syndrom
  • Zitrin-Mangel

Quellen

Artikel

  1. Ah Mew N, Lanpher BC, Gropman A, et al. Urea Cycle Disorders Overview. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds. GeneReviews(R). Seattle (WA): University of Washington, Seattle
  2. Unsinn C, Das A, Valayannopoulos V, et al. Clinical course of 63 patients with neonatal onset urea cycle disorders in the years 2001-2013. Orphanet J Rare Dis. 2016; 11(1):116.
  3. Kölker S, Garcia-Cazorla A, Valayannopoulos V, et al. The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part 1: the initial presentation. J Inherit Metab Dis. 2015; 38(6):1041-1057.
  4. Summar ML, Dobbelaere D, Brusilow S, Lee B. Diagnosis, symptoms, frequency and mortality of 260 patients with urea cycle disorders from a 21-year, multicentre study of acute hyperammonaemic episodes. Acta Paediatr. 2008; 97(10):1420-1425.
  5. Müller-Marbach AM, Keitel V, Göbel T, et al. [The clinical spectrum of urea cycle defects in adult patients]. Z Gastroenterol. 2011; 49(12):1535-1542.
  6. Walker V. Ammonia toxicity and its prevention in inherited defects of the urea cycle. Diabetes Obes Metab. 2009; 11(9):823-835.
  7. Batshaw ML, Tuchman M, Summar M, Seminara J. A longitudinal study of urea cycle disorders. Mol Genet Metab. 2014; 113(1-2):127-130.
  8. Steiner RD, Cederbaum SD. Laboratory evaluation of urea cycle disorders. J Pediatr. 2001; 138(1 Suppl):S21-29.
  9. Häberle J, Boddaert N, Burlina A, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7:32.
  10. Machado MC, Pinheiro da Silva F. Hyperammonemia due to urea cycle disorders: a potentially fatal condition in the intensive care setting. J Intensive Care. 2014; 2(1):22.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:38