Den HZS liegen Gendefekte zugrunde, sodass die jeweilige Enzymdefizienz bereits beim Neonaten besteht. Bei einer schweren HZS, insbesondere bei einem (nahezu) vollständigen Mangel eines Enzyms, das frühe Reaktionen im Harnstoffzyklus katalysiert, entwickelt sich daher innerhalb weniger Tage nach der Geburt eine klinisch manifeste Hyperammonämie [2]. Die Eltern beschreiben typischerweise Probleme beim Füttern und häufiges Erbrechen des Neugeborenen. Auch Atembeschwerden, Probleme in der Thermoregulation und muskuläre Hypotonie treten auf [3]. Die neurotoxische Wirkung des Ammoniaks führt weiterhin zu Tremor und Krampfanfällen; der Säugling zeigt ein reduziertes Bewusstsein, ist anfänglich benommen und somnolent, kann aber schließlich ins Koma fallen [4].

Bei weniger schweren Verlaufsformen verzögert sich das Auftreten der Symptome, unter Umständen bis ins fortgeschrittene Erwachsenenalter [5]. Hier kann es zu psychiatrischen Auffälligkeiten und chronischen Kopfschmerzen kommen, und nicht selten berichten die Betroffenen bei entsprechender Nachfrage über eine Aversion gegen proteinreiche Kost sowie häufige Inappetenz und Erbrechen [6]. Nach Verzehr proteinhaltiger Lebensmittel verstärken sich die Beschwerden gewöhnlich.

Bestimmte Umstände - z.B. Verzehr größerer Mengen Proteins, Fasten, hohe körperliche Belastung, chirurgische Eingriffe und Infektionen [7] - können bei HZS-Patienten zu einer katabolischen Stoffwechsellage mit plötzlichem Anstieg des Blutammoniakgehalts führen. Man spricht dann von einer hyperammonämischen Krise, klinisch stellt sich diese als akute Enzephalopathie mit Bewusstseinsstörungen, Erbrechen, Krampfanfällen und möglicherweise Multiorganversagen dar. Eine hyperammonämische Krise kann alle HZS-Patienten betreffen, unabhängig von deren Alter beim Auftreten erster Symptome und einschließlich derjenigen, die aufgrund ihrer Erkrankung bereits in Behandlung sind.

Da die Prognose mit zunehmender Dauer der Hyperammonämie schlechter wird, muss eine HZS unbedingt frühzeitig diagnostiziert werden. Patienten, die mit einer sonst nicht erklärbaren Enzephalopathie vorstellig werden, sollte daher sofort Blut abgenommen werden, um dessen Ammoniakgehalt zu bestimmen. Das gilt insbesondere, aber nicht ausschließlich, für Neonaten mit reduziertem Bewusstsein.

Anschließend sind Blut- und Urinuntersuchungen vorzunehmen, um abzuklären, ob die Hyperammonämie aus einer HZS, einer Organoazidopathie oder einer Hepatopathie herrührt [8]. Befunde, die bei einer HZS zu erwarten sind, sind folgende:

• Hypoglykämie
• Alterationen der Serumspiegel der Aminosäuren Glutamin, Alanin, Arginin, Ornithin, Zitrullin
• Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase und γ-Glutamyltransferase sowie alkalische Phosphatase erhöht
• Verstärkte Ausscheidung von Orotsäure mit dem Urin

Die präzise Kombination der Befunde weist dabei auf eine bestimmte HZS hin [9]. Die entsprechende Diagnose kann über den Nachweis des ursächlichen Gendefekts bestätigt werden. Ist dies nicht möglich, weil die spezifische Mutation nicht bekannt ist oder molekularbiologische Untersuchungen negativ verlaufen, kann die Enzymaktivität in Hepatozyten, Fibroblasten, Darmepithel oder Erythrozyten bestimmt werden.

Metabolische Azidose und erhöhte Spiegel bestimmter Acyl-Carnitine sind nicht typisch für eine HZS, sondern sprechen eher für eine Organoazidopathie [10].

Die Behandlung zielt darauf ab, den Ammoniakspiegel im Blut zu senken und die Symptome zu kontrollieren. Dazu gehören:

• Eine proteinreduzierte Diät
• Medikamente zur Förderung der Ammoniakausscheidung
• Notfallbehandlungen bei akuten Ammoniakspitzen, wie Hämodialyse
• In einigen Fällen kann eine Lebertransplantation in Betracht gezogen werden

Die Prognose hängt von der Schwere der Erkrankung und dem Zeitpunkt der Diagnose ab. Frühzeitige Erkennung und Behandlung können die Lebensqualität erheblich verbessern und schwere Komplikationen verhindern. Unbehandelt kann die Erkrankung jedoch zu schweren neurologischen Schäden oder zum Tod führen.

Harnstoffzyklusstörungen sind genetisch bedingt und werden autosomal-rezessiv oder X-chromosomal vererbt. Mutationen in den Genen, die für die Enzyme des Harnstoffzyklus kodieren, führen zu einer verminderten oder fehlenden Enzymaktivität.

HZD sind seltene Erkrankungen mit einer geschätzten Inzidenz von 1:30.000 bis 1:50.000 Lebendgeburten. Sie treten weltweit auf und betreffen Menschen aller ethnischen Gruppen.

Der Harnstoffzyklus besteht aus einer Reihe von biochemischen Reaktionen, die in der Leber stattfinden. Bei einer Harnstoffzyklusstörung ist mindestens eines der Enzyme, die diese Reaktionen katalysieren, defekt. Dies führt zu einer Ansammlung von Ammoniak, das toxisch auf das Gehirn wirkt und die beschriebenen Symptome verursacht.

Da Harnstoffzyklusstörungen genetisch bedingt sind, gibt es keine primäre Prävention. Genetische Beratung kann jedoch Familien mit einem Risiko für die Erkrankung helfen, informierte Entscheidungen zu treffen. Frühzeitige Diagnose und Behandlung sind entscheidend, um Komplikationen zu vermeiden.

Im Einzelnen werden die folgenden Enzymdefizienzen bzw. Symptomkomplexe als Harnstoffzyklusstörung (HZS) bezeichnet [1]:

• N-Acetylglutamat-Synthetase-Mangel bzw. Hyperammonämie Typ 3
• Carbamoylphosphat-Synthetase-Mangel
• Ornithin-Transcarbamylase-Mangel
• Argininosuccinat-Synthetase-Mangel bzw. Zitrullinämie
• Argininosuccinat-Lyase-Mangel
• Ornithin-Translokase-Mangel bzw. Hyperammonämie-Hyperornithinämie-Homocitrullinurie-Syndrom
• Zitrin-Mangel

Wenn Sie oder ein Familienmitglied Symptome einer Harnstoffzyklusstörung zeigen, ist es wichtig, medizinischen Rat einzuholen. Eine frühzeitige Diagnose kann helfen, die Erkrankung effektiv zu behandeln und die Lebensqualität zu verbessern. Eine genetische Beratung kann ebenfalls hilfreich sein, um das Risiko für zukünftige Kinder zu bewerten.

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2. Unsinn C, Das A, Valayannopoulos V, et al. Clinical course of 63 patients with neonatal onset urea cycle disorders in the years 2001-2013. Orphanet J Rare Dis. 2016; 11(1):116.
3. Kölker S, Garcia-Cazorla A, Valayannopoulos V, et al. The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part 1: the initial presentation. J Inherit Metab Dis. 2015; 38(6):1041-1057.
4. Summar ML, Dobbelaere D, Brusilow S, Lee B. Diagnosis, symptoms, frequency and mortality of 260 patients with urea cycle disorders from a 21-year, multicentre study of acute hyperammonaemic episodes. Acta Paediatr. 2008; 97(10):1420-1425.
5. Müller-Marbach AM, Keitel V, Göbel T, et al. [The clinical spectrum of urea cycle defects in adult patients]. Z Gastroenterol. 2011; 49(12):1535-1542.
6. Walker V. Ammonia toxicity and its prevention in inherited defects of the urea cycle. Diabetes Obes Metab. 2009; 11(9):823-835.
7. Batshaw ML, Tuchman M, Summar M, Seminara J. A longitudinal study of urea cycle disorders. Mol Genet Metab. 2014; 113(1-2):127-130.
8. Steiner RD, Cederbaum SD. Laboratory evaluation of urea cycle disorders. J Pediatr. 2001; 138(1 Suppl):S21-29.
9. Häberle J, Boddaert N, Burlina A, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7:32.
10. Machado MC, Pinheiro da Silva F. Hyperammonemia due to urea cycle disorders: a potentially fatal condition in the intensive care setting. J Intensive Care. 2014; 2(1):22.