Die HT3 ist eine typische Harnstoffzyklusstörung und ein (nahezu) vollständiger Verlust der NAGS-Enzymaktivität führt binnen weniger Tage nach der Geburt zur Akkumulation von Ammoniak im Organismus und zur hyperammonämischen Enzephalopathie. Eltern berichten gewöhnlich über Probleme beim Füttern, über Lethargie und Reizbarkeit ihrer Kinder. Die Neugeborenen erbrechen oft. Des Weiteren können intermittierende Hypothermie, muskuläre Hypotonie, Tachypnoe oder Hyperventilation beobachtet werden. Der toxische Ammoniak provoziert schließlich ein Hirnödem, das Neugeborene erleidet Krampfanfälle und verliert das Bewusstsein [1]. In fortgeschrittenen Fällen werden die Patienten komatös vorgestellt.

Wesentlich milder stellt sich die HT3 dar, wenn eine Residualaktivität der NAGS erhalten ist [2]. Erste Symptome treten später auf und es wurden Fallberichte veröffentlicht, nach denen die Patienten bis ins fortgeschrittene Erwachsenenalter keinerlei Stoffwechselstörungen erlitten [3]. Charakteristische, wenngleich sehr unspezifische Symptome einer späten HT3 sind chronische Kopfschmerzen, Übelkeit und Appetitverlust. Es kann auch zu motorischen Störungen wie Tremor und Ataxie kommen, zu Sehstörungen und psychiatrischen Symptomen. Letztere umfassen Wahnvorstellungen, Psychosen und Verwirrung [4]. Manche Patienten haben eine Aversion gegen proteinreiche Kost.

In jedem Fall können HT3-Patienten hyperammonämische Krisen erleben und das trifft auch auf jene Patienten zu, die bereits behandelt werden. Diese Krisen werden durch eine katabolische Stoffwechsellage getriggert, die durch Infektionen, physischen und psychischen Stress, aber auch durch längeres Fasten oder übermäßigen Proteinkonsum ausgelöst werden kann.

Zwar lässt das klinische Bild nicht die Diagnose einer HT3 zu, allerdings sollte die Vorstellung eines Neugeborenen mit den oben beschriebenen Symptomen einen starken Verdacht auf eine Harnstoffzyklusstörung erregen. In diesen Fällen ist unverzüglich eine Bestimmung der Ammoniakkonzentration im Blut vorzunehmen. Auch bei älteren Patienten, die mit einer anderweitig nicht erklärbaren Enzephalopathie vorstellig werden, ist eine Messung der Ammoniakkonzentration im Blut zwingend notwendig [5]. Kann keine Hyperammonämie festgestellt werden, ist das Vorliegen einer Harnstoffzyklusstörung wie HT3 höchst unwahrscheinlich.

• Eine Hyperammonämie weist auf eine Harnstoffzyklusstörung oder ein Leberleiden hin, weshalb in Folge die Serumkonzentrationen bestimmter Aminosäuren (Glutamin, Alanin, Citrullin und Arginin), sowie die Spiegel von Acylcarnitinen, Leber- und Nierenparametern gemessen werden müssen. Charakteristisch für eine HT3 sind erhöhte Konzentrationen von Glutamin und Alanin; die Citrullin- und Argininkonzentrationen liegen im Referenzbereich.
• Auch der Säure-Basen-Haushalt sollte bewertet werden. Im Rahmen einer HT3 ist eine leichte respiratorische Alkalose zu erwarten [6].
• Die Differenzierung einzelner Harnstoffzyklusstörungen erfolgt zudem über den Gehalt an Orotsäure im Harn. Im Fall einer HT3 sind diesbezüglich keine besonderen Befunde zu erheben.

Die Enzymaktivität der NAGS kann nach erfolgter Leberbiopsie gemessen werden, wobei der Nachweis eines NAGS-Mangels lange Zeit als diagnostisch für eine HT3 galt. Sensibilität und Spezifität dieses Tests sind jedoch limitierend [7] [8]. Alternativ können Mutationen im Gen, das für NAGS codiert, mittels molekularbiologischer Techniken identifiziert werden [9]. Es sei erwähnt, dass inzwischen mehrere Dutzend Mutationen des entsprechenden Gens beschrieben wurden [10].

Die Behandlung der Hyperammonämie Typ 3 zielt darauf ab, die Ammoniakwerte im Blut zu senken und die Symptome zu kontrollieren. Dies kann durch eine proteinreduzierte Diät, die Verabreichung von Medikamenten wie Natriumbenzoat oder Phenylbutyrat und in schweren Fällen durch Hämodialyse erreicht werden. Eine Lebertransplantation kann in Betracht gezogen werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind.

Die Prognose für Patienten mit Hyperammonämie Typ 3 hängt von der Schwere der Erkrankung und der Geschwindigkeit der Behandlung ab. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung können die Symptome erheblich verbessern und das Risiko von Langzeitschäden verringern. Unbehandelt kann die Erkrankung jedoch zu dauerhaften neurologischen Schäden oder sogar zum Tod führen.

Hyperammonämie Typ 3 wird durch genetische Mutationen verursacht, die zu einem Mangel an bestimmten Enzymen führen, die für den Harnstoffzyklus notwendig sind. Dieser Zyklus ist entscheidend für die Umwandlung von Ammoniak in Harnstoff. Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt, was bedeutet, dass beide Elternteile Träger der Mutation sein müssen, damit das Kind betroffen ist.

Hyperammonämie Typ 3 ist eine seltene Erkrankung, deren genaue Prävalenz nicht bekannt ist. Sie tritt weltweit auf, wobei keine spezifische ethnische oder geografische Präferenz festgestellt wurde. Aufgrund ihrer Seltenheit wird die Erkrankung oft erst spät diagnostiziert.

Die Pathophysiologie der Hyperammonämie Typ 3 beruht auf der Unfähigkeit des Körpers, Ammoniak effektiv in Harnstoff umzuwandeln. Dies führt zu einer Ansammlung von Ammoniak im Blut, das die Blut-Hirn-Schranke überwinden und das zentrale Nervensystem schädigen kann. Die resultierende neurotoxische Wirkung ist für viele der Symptome verantwortlich.

Da Hyperammonämie Typ 3 genetisch bedingt ist, gibt es keine spezifischen Maßnahmen zur Prävention der Erkrankung. Genetische Beratung kann jedoch für Familien mit einer bekannten Vorgeschichte der Erkrankung hilfreich sein, um das Risiko für zukünftige Generationen zu bewerten.

Hyperammonämie Typ 3 ist eine seltene, genetisch bedingte Stoffwechselerkrankung, die durch erhöhte Ammoniakwerte im Blut gekennzeichnet ist. Sie führt zu schweren neurologischen Symptomen und erfordert eine frühzeitige Diagnose und Behandlung, um das Risiko von Langzeitschäden zu minimieren. Die Behandlung umfasst diätetische Maßnahmen, Medikamente und in schweren Fällen eine Lebertransplantation.

Wenn Sie oder ein Familienmitglied Symptome wie Verwirrtheit, extreme Müdigkeit oder Krampfanfälle bemerken, ist es wichtig, medizinischen Rat einzuholen. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung können entscheidend sein, um die Symptome zu kontrollieren und die Lebensqualität zu verbessern. Genetische Beratung kann für Familien mit einer Vorgeschichte von Hyperammonämie Typ 3 hilfreich sein, um das Risiko für zukünftige Generationen zu verstehen.

1. Gessler P, Buchal P, Schwenk HU, Wermuth B. Favourable long-term outcome after immediate treatment of neonatal hyperammonemia due to N-acetylglutamate synthase deficiency. Eur J Pediatr. 2010; 169(2):197-199.
2. Sancho-Vaello E, Marco-Marin C, Gougeard N, et al. Understanding N-Acetyl-L-Glutamate Synthase Deficiency: Mutational Spectrum, Impact of Clinical Mutations on Enzyme Functionality, and Structural Considerations. Hum Mutat. 2016; 37(7):679-694.
3. van de Logt AE, Kluijtmans LA, Huigen MC, Janssen MC. Hyperammonemia due to Adult-Onset N-Acetylglutamate Synthase Deficiency. JIMD Rep. 2016.
4. Ah Mew N, Lanpher BC, Gropman A, et al. Urea Cycle Disorders Overview. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds. GeneReviews(R). Seattle (WA): University of Washington, Seattle University of Washington, Seattle. GeneReviews is a registered trademark of the University of Washington, Seattle. All rights reserved.; 1993.
5. Cartagena A, Prasad AN, Rupar CA, et al. Recurrent encephalopathy: NAGS (N-acetylglutamate synthase) deficiency in adults. Can J Neurol Sci. 2013; 40(1):3-9.
6. Häberle J, Boddaert N, Burlina A, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7:32.
7. Caldovic L, Morizono H, Yu X, et al. Identification, cloning and expression of the mouse N-acetylglutamate synthase gene. Biochem J. 2002; 364(Pt 3):825-831.
8. Heckmann M, Wermuth B, Haberle J, Koch HG, Gortner L, Kreuder JG. Misleading diagnosis of partial N-acetylglutamate synthase deficiency based on enzyme measurement corrected by mutation analysis. Acta Paediatr. 2005; 94(1):121-124.
9. Caldovic L, Morizono H, Tuchman M. Mutations and polymorphisms in the human N-acetylglutamate synthase (NAGS) gene. Hum Mutat. 2007; 28(8):754-759.
10. Al Kaabi EH, El-Hattab AW. N-acetylglutamate synthase deficiency: Novel mutation associated with neonatal presentation and literature review of molecular and phenotypic spectra. Mol Genet Metab Rep. 2016; 8:94-98.