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Hypophosphatasie

Hypophosphatasie (HP) ist eine genetisch bedingte Stoffwechselstörung, die in den meisten Fällen autosomal rezessiv vererbt wird. Die zugrunde liegenden Gendefekte bedingen eine verminderte Aktivität der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (TNSAP), eine Akkumulation der Enzymsubstrate und eine reduzierte Mineralisation des Skeletts. Betroffene leiden an Minderwuchs, Knochendeformitäten und Frakturen, aber auch an einem frühen Verlust der Zähne oder Nephrokalzinose. Mit Asfotase alfa ist seit kurzer Zeit ein Präparat zur Enzymersatztherapie verfügbar.

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Symptome

Der Krankheitsverlauf gestaltet sich sehr heterogen. In schweren Fällen kommt es aufgrund der fehlenden Knochenmineralisation in utero zur Totgeburt [1] [2], während bei anderen Patienten ein früher Verlust der Zähne das Leitsymptom ist, ohne dass es zu Missbildungen des Skeletts kommt. Entsprechend werden sechs Formen der HP unterschieden: perinatal-letal, perinatal-benigne, infantil, kindlich, adult und Odontohypophosphatasia [3] [4].

Für die perinatal-letale Variante ist die Prognose selbst im Fall einer Lebendgeburt infaust, meist aufgrund einer Lungenhypoplasie nach schwersten Mineralisationsstörungen [5]. Die perinatal-benigne Form ist mit dem Leben vereinbar, aber schwere Missbildungen des Thorax führen ebenso zur Atemnot. Die Gliedmaßen dieser Neonaten sind verkürzt und verkrümmt. Patienten, die an der infantilen HP leiden, zeigen eine Wachstumsverzögerung mit Skelettdeformitäten, die innerhalb des ersten Lebensjahres ersichtlich werden, z.B. prämature Kraniosynostose, Thoraxdeformationen und Genu valga. Malformationen des Schädels können einen erhöhten intrakraniellen Druck und entsprechende neurologische Defizite provozieren. Sie leiden zudem unter einer Hyperkalzämie, die zu unspezifischen Symptomen wie Reizbarkeit, Appetitverlust, Übelkeit und Verstopfung führt, aber auch zu Tetanie, Krampfanfällen und Muskelschwäche, Polyurie und Polydipsie [4] [6]. Bei kindlicher HP sind diese Rachitiszeichen weniger deutlich. Die Kinder haben Probleme beim Laufenlernen oder zeigen Gangstörungen, und im Laufe der Zeit wird ein dysproportionierter Kleinwuchs deutlich. Auch die adulte HP geht mit einer Rachitis einher, allerdings verläuft diese sehr mild. Oft muss daher gezielt nachgefragt werden, wenn die Erwachsenen mit Osteomalazie, pathologischen Frakturen, Osteoarthritis oder Nephrokalzinose mit Nephrolithiasis den Arzt aufsuchen [7]. Viele HP-Patienten leiden unter chronischen Schmerzen, die sich direkt aus den Deformationen ergeben können, oder aber auf einer chronischen Entzündung oder pathologischen Frakturen beruhen.

Die Odontohypophosphatasia schließlich führt bereits im Kindesalter zu starker Karies, deren Entwicklung durch Zahnschmelzdefekte erleichtert wird. Die Patienten verlieren sowohl Milchzähne als auch bleibende Zähne frühzeitig. Zahnschmelzdefekte, Karies und Zahnverlust können auch im Rahmen der skelettbetonten HP-Formen auftreten [3].

Krampfanfall
  • […] zerebrale Krampfanfälle Krampfanfälle zerebrale (s. auch Anfall, epileptischer) (Vitamin-B6-sensibel, z. T. schwierig zu therapieren)[eref.thieme.de]
  • Sie leiden zudem unter einer Hyperkalzämie, die zu unspezifischen Symptomen wie Reizbarkeit, Appetitverlust, Übelkeit und Verstopfung führt, aber auch zu Tetanie, Krampfanfällen und Muskelschwäche, Polyurie und Polydipsie.[symptoma.de]
Reizbarkeit
  • Sie leiden zudem unter einer Hyperkalzämie, die zu unspezifischen Symptomen wie Reizbarkeit, Appetitverlust, Übelkeit und Verstopfung führt, aber auch zu Tetanie, Krampfanfällen und Muskelschwäche, Polyurie und Polydipsie.[symptoma.de]
Gangstörung
  • Die Kinder haben Probleme beim Laufenlernen oder zeigen Gangstörungen, und im Laufe der Zeit wird ein dysproportionierter Kleinwuchs deutlich. Auch die adulte HP geht mit einer Rachitis einher, allerdings verläuft diese sehr mild.[symptoma.de]
Watschelgang
  • Watschelgang Watschelgang aufgrund von Knochendeformitäten, muskuläre Schwäche[eref.thieme.de]
Fieber
  • […] übertragen werden A65-A69 Sonstige Spirochätenkrankheiten A70-A74 Sonstige Krankheiten durch Chlamydien A75-A79 Rickettsiosen A80-A89 Virusinfektionen des Zentralnervensystems A92-A99 Durch Arthropoden übertragene Viruskrankheiten und virale hämorrhagische Fieber[dimdi.de]
Atemnot
  • Die perinatal-benigne Form ist mit dem Leben vereinbar, aber schwere Missbildungen des Thorax führen ebenso zur Atemnot. Die Gliedmaßen dieser Neonaten sind verkürzt und verkrümmt.[symptoma.de]
Gedeihstörung
Osteoporose
  • […] fakultativ niedrige Knochendichte Knochendichte verminderte , sekundäre Osteoporose[eref.thieme.de]
  • Osteoporose ). Durch die mangelnde Ossifikation kommt es zu einer Verkrümmung der Knochen und zu pathologischen Frakturen vor allem der langen Röhrenknochen. Desweiteren leiden die Patienten an vorzeitigem Zahnverlust und einer Hyperkalziämie.[flexikon.doccheck.com]
  • Während im Kindesalter die Verwechslung mit verschiedenen Skelettdysplasien nahe liegt, lautet bei den erwachsenen Patienten die erste Fehldiagnose in der Regel Osteoporose.[de.wikipedia.org]
Muskelschwäche
  • Sie leiden zudem unter einer Hyperkalzämie, die zu unspezifischen Symptomen wie Reizbarkeit, Appetitverlust, Übelkeit und Verstopfung führt, aber auch zu Tetanie, Krampfanfällen und Muskelschwäche, Polyurie und Polydipsie.[symptoma.de]
  • Neben diesen Symptomen gibt es eine ganze Reihe weiterer unspezifischer Symptome, die einen Hinweis auf die Krankheit geben: Chondrocalzinose Hyperprostaglandinismus Muskelschwäche Osteomyelitis Schmerzen Schnelle Ermüdung Zahnprobleme Appetitlosigkeit[flexikon.doccheck.com]
Arthralgie
  • Arthralgien/Arthritis, chronische entzündliche mukoskelettale Beschwerden[eref.thieme.de]
Zahnverlust
  • […] plötzlicher Zahnverlust Zahnverlust in der 5./6. Lebensdekade[eref.thieme.de]
  • Zahnschmelzdefekte, Karies und Zahnverlust können auch im Rahmen der skelettbetonten HP-Formen auftreten. Das heterogene klinische Bild erschwert die Diagnose der HP und es wird vermutet, dass leichte Fälle oft unerkannt bleiben.[symptoma.de]

Diagnostik

Das heterogene klinische Bild erschwert die Diagnose der HP und es wird vermutet, dass leichte Fälle oft unerkannt bleiben [6]. Das Wissen um eine familiäre Vorbelastung erleichtert die Diagnosestellung wesentlich und begründet im Zusammenhang mit folgenden Befunden aus Labordiagnostik und Bildgebung einen Verdacht auf HP:

  • Konzentration der alkalischen Phosphatase im Serum vermindert [8]
  • Erhöhte Konzentrationen von anorganischem Pyrophosphat (iPP), Phosphoethanolamin (PEA) und Pyridoxalphosphat (PLP) in Serum und Urin [9]
  • Möglicherweise Hyperphosphatämie und Hyperkalziämie
  • Möglicherweise Hyperkalziurie
  • Möglicherweise Harnstoff- und Kreatininspiegel erhöht
  • Reduzierte Knochenmineralisation und Knochendichte, vor allem im Bereich der Metaphyse [10]
  • Osteophyten
  • Mikrofrakturen
  • Nephrokalzinose

Spezifische diagnostische Maßnahmen umfassen die Messung der Aktivität der TNSAP sowie die Identifikation der zugrunde liegenden Mutation. Die Aktivität der TNSAP kann in Leukozyten bestimmt werden. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt durch eine vollständige Sequenzierung des Gens, das für die TNSAP codiert [8].

Prognose

  • […] häufig schlechte Prognose/hohe Mortalität im 1. Lebensjahr[eref.thieme.de]
  • Für die perinatal-letale Variante ist die Prognose selbst im Fall einer Lebendgeburt infaust, meist aufgrund einer Lungenhypoplasie nach schwersten Mineralisationsstörungen.[symptoma.de]

Quellen

Artikel

  1. Olech EM, Zemojtel T, Sowinska-Seidler A, et al. Identification of a molecular defect in a stillborn fetus with perinatal lethal hypophosphatasia using a disease-associated genome sequencing approach. Pol J Pathol. 2016; 67(1):78-83.
  2. Tongsong T, Pongsatha S. Early prenatal sonographic diagnosis of congenital hypophosphatasia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000; 15(3):252-255.
  3. Bloch-Zupan A. Hypophosphatasia: diagnosis and clinical signs - a dental surgeon perspective. Int J Paediatr Dent. 2016; 26(6):426-438.
  4. Mornet E. Hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis. 2007; 2:40.
  5. Guguloth A, Aswani Y, Anandpara KM. Prenatal diagnosis of hypophosphatasia congenita using ultrasonography. Ultrasonography. 2016; 35(1):83-86.
  6. Beck C, Morbach H, Stenzel M, et al. [Hypophosphatasia]. Klin Padiatr. 2009; 221(4):219-226.
  7. Barvencik F, Beil FT, Gebauer M, et al. Skeletal mineralization defects in adult hypophosphatasia--a clinical and histological analysis. Osteoporos Int. 2011; 22(10):2667-2675.
  8. Briot K, Roux C. Adult hypophosphatasia. Curr Opin Rheumatol. 2016; 28(4):448-451.
  9. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016; 12(4):233-246.
  10. Whyte MP, Madson KL, Phillips D, et al. Asfotase alfa therapy for children with hypophosphatasia. JCI Insight. 2016; 1(9):e85971.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-06-28 08:58