Die meisten der klinischen Merkmale von mixed connective tissue disease während der Anfangsphase sind sehr unspezifisch und daher ist die Krankheit oft schwierig zu diagnostizieren. Das Vorhandensein von Raynaud-Phänomen und hohe Serumspiegel von ANA sind nützlich Prädiktoren in diesem Zeitraum. Die markanten, überlappenden Symptome der drei anderen Bindegewebserkrankungen SLE, Sklerodermie und Polymyositis können erst im Verlauf der Krankheit erscheinen.

Die häufigsten klinischen Manifestationen umfassen Raynaud-Phänomen und angeschwollene Hände, Arthritis, pulmonale Hypertonie und hohe Serumtiter von Anti-U1-RNP [12]. Viele Organe einschließlich Haut, Gelenke, Muskeln, Herz, Lunge, Magen, Darm, Niere, zentrales Nervensystems und Gefäßsystem können während verschiedener Stufen des Fortschreitens der Krankheit beteiligt sein. Hautmanifestationen sind Raynaud-Phänomen, Sklerodaktylie, angeschwollene Hände und Calcinosis cutis. Gelenkbeteiligung ist häufig bei MCTD. Die meisten Patienten entwickeln rheumatoide Arthritis, die oft mit Deformationen einhergeht. Muskelbeteiligung besteht in Form von entzündlichen Myopathien, die Polymyositis klinisch und histologisch ähnlich sind.

Ein abnormales Elektrokardiogramm wird häufig beobachtet. Rechtsventrikuläre Hypertrophie und Reizleitungsstörungen werden oft berichtet. Über 75% der Patienten haben Lungenbeteiligung mit einer Vielzahl von Problemen, einschließlich pulmonaler Hypertonie, Pleuraergüssen, obstruktiven Atemwegserkrankungen und pleuritischen Schmerzen. Ebenfalls zu sehen sind gastrointestinale Störungen verschiedener Art, als Symptome der Sklerodermie. Anämie wird bei der Mehrzahl der Patienten festgestellt.

Labortests zeigen hohe Serumspiegel an U1-RNP-Antikörpern, ANA-Antikörpern und bei 60% zusätzlich ein positiver Rheumafaktor. Patienten mit pulmonaler Hypertonie zeigen Antiphospholipid-Antikörper. Kardiomegalie, Perikarderguss, pulmonale Hypertonie und Herzklappenerkrankungen können mit Röntgen und Echokardiographie beurteilt werden. Computertomographie (CT) oder Ultraschall zeigen das Vorhandensein von viszeralen Perforationen, Pankreatitis oder Serositis. Reduzierte Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid in einem Lungenfunktionstest deutet auf die Anwesenheit von pulmonaler Hypertonie hin. Herzprobleme, einschließlich myokardialer Ischämie und Myokarditis werden mit EKG beurteilt. Für die Diagnose der neuropsychiatrischen Symptome kann eine Lumbalpunktion sinnvoll sein.

Die Behandlung von MCTD ist abhängig von den beteiligten Organen und dem Fortschreiten der Erkrankung. Priorität hat die Kontrolle der Symptome und das Verhindern von Komplikationen, die mit der Erkrankung assoziiert sind. Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) werden üblicherweise verwendet, um die Symptome bei milder MCTD zu verringern. Für die Patienten, die an refraktärer Synovitis leiden, sind niedrige Dosen von Kortikosteroiden zu empfehlen. NSAIDs zusammen mit Hydroxychloroquin dient der Linderung von Arthritis. Kortikosteroide sind bei schweren Formen der MCTD indiziert, wobei die Dosis in Abhängigkeit von der Schwere und dem beteiligten Organ angepasst wird.

Kalziumkanal-Blocker haben eine vasodilatatorische Wirkung, die wirksam bei Raynaud-Phänomen ist. Phosphodiesterase-Inhibitoren können auch bei Raynaud-Phänomen verwendet werden und sind auch hilfreich bei der Kontrolle der pulmonalen Hypertonie. Die pulmonale Hypertonie, wenn vorhanden, sollte der Fokus der Behandlung sein, da sie die Morbidität und Mortalität erhöht. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sind nützlich bei der Verbesserung des Lungenhochdrucks [13], haben jedoch das Risiko von Lebertoxizität. Pulstherapie mit Steroiden kann Komplikationen wie vaskuläre Läsionen bei Patienten mit Lungenhochdruck [14] verhindern. Prostaglandine sind auch nützlich in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie. Immunsuppression mit zytotoxischen Mitteln zusammen mit Kortikosteroiden wird im Falle der weitreichenden Organbeteiligung vorgeschlagen.

Die Prognose ist unterschiedlich bei MCTD. Die meisten der klinischen Merkmale, die mit MCTD assoziiert sind entwickeln sich über einen längeren Zeitraum, während einige, wie Störungen des unteren Ösophagussphinkters und Raynaud-Phänomen sich im Krankheitsverlauf oft verringern. Bei einem Teil der Patienten können die Symptome in langfristige Remission gehen, aber bei einigen anderen kommt es zu schwerer Progression.

Eine Studie an einer Kohorte von Patienten mit MCTD ergab, dass Symptome wie pulmonale Hypertonie und pulmonale Funktionsstörungen in der Regel auch nach einem Zeitraum der Behandlung [11] fortbestehen. Diese Studie berichtete auch, dass die meisten der Patienten ein positives Outcome hatten. Die häufigste Todesursache, die mit dieser Erkrankung verbunden ist, ist pulmonaler Hypertonie. Morbidität wird durch Arthritis, Müdigkeit und Atemnot bei Belastung verursacht.

Die Pathogenese dieser Autoimmunerkrankung ist noch nicht vollständig bekannt. Eines der charakteristischen Merkmale der Krankheit ist die Anwesenheit von hohen Titern an Antikörpern gegen U1-RNP. Diese Antikörper zusammen mit Veränderungen der Selbstantigene und Veränderungen während der Apoptose scheinen einen Immunprozess, der in abnormer Aktivierung von B- und T-Lymphozyten resultiert, auszulösen, was wiederum die klinischen Manifestationen der Erkrankung verursacht [4]. Einige der Mechanismen, die zu Bildung von U1-RNP-Antikörpern führen, sind die Verbreitung von Epitopen, Änderungen während Zell-Apoptose und Aktivierung von Toll-like Rezeptoren (TLR) [5].

Die Prävalenz der Erkrankung ist in verschiedenen Teilen der Welt unbekannt. In Japan wird geschätzt, dass einer von 37.000 Menschen betroffen ist. Eine multizentrische Studie in Norwegen zeigte eine Prävalenz von 3,8 pro 100.000 Erwachsene [6]. Frauen sind stärker betroffen als Männer und die Inzidenz von MCTD war niedriger im Vergleich zu anderen Erkrankungen des Bindegewebes einschließlich SLE, Polymyositis und systemischer Sklerose.

Eine der Besonderheiten dieser Krankheit ist das Vorhandensein von U1-RNP und U1-70 kd Antikörpern. Es besteht eine Assoziation mit bestimmten HLA-Antigenen (HLA-DR4 und HLA-DRw53) [7]. Patienten haben eine erhöhte Häufigkeit des Allels MICA 129 im Vergleich zu Patienten mit anderen Formen der Erkrankungen des Bindegewebes [8]. Die Mehrheit der Patienten mit MCTD zeigte auch Autoantikörper gegen Endothelzellen (AECA) und diese wurden mit der Krankheitsaktivität und vaskulitischen Manifestationen assoziiert [9]. Diese Autoantikörper korrelieren mit erhöhten Endothelin-1-Plasmaspiegeln [10].

Es gibt keine Richlinien für die Prävention von MCTD.

Mixed connective tissue disease (MCTD), auch als Mischkollagenose oder Sharp-Syndrom bezeichnet, ist eine Autoimmunerkrankung, die durch Symptome einer Mischung von systemischem Lupus erythematodes (SLE), systemischer Sklerose, Polymyositis und rheumatoider Arthritis charakterisiert ist [1]. Das Unterscheidungsmerkmal ist das Vorhandensein von großen Mengen an antinukleären Antikörpern (ANA) und U1-RNP-Antikörpern.

Mixed connective tissue disease wird nun als eigenständiges Krankheitsbild nach Jahren der Kontroversen betrachtet, und zeichnet sich durch erhöhte Frequenz von Raynaud-Syndrom, Sklerodaktylie, Myositis, Ösophagus-Motilitätsstörungen, Arthritis und Polymyositis aus [2] [3]. Wenn die Krankheit fortschreitet, kann eine Untergruppe der Patienten auch andere Bindegewebserkrankungen entwickeln.

Mixed connective tissue disease (MCTD), auch als Mischkollagenose oder Sharp-Syndrom bezeichnet, ist eine seltene Form einer Autoimmunkrankheit, die durch "Überschneidung" von Symptomen von verschiedenen Erkrankungen des Bindegewebes einschließlich systemischen Lupus erythematodes (SLE), Sklerodermie und Polymyositis gekennzeichnet ist. Die Ursache der Erkrankung ist nicht bekannt. MCTD kann in jedem Alter auftreten, aber ist häufiger bei Frauen unter 30 Jahren.

Patienten mit dieser Krankheit haben hohe Serumspiegel von Anti-U1-RNP Antikörpern, die eine abnorme Immunantwort in dem Immunsystem gegen körpereigenes Gewebe auslösen. Die Symptome der MCTD sind vielfältig und können von Person zu Person unterschiedlich sein. Während den frühen Stadien der Erkrankung kommt es zu unspezifischen Symptomen wie Fieber und Erschöpfung. Raynaud-Phänomen ist ein häufiges Merkmal dieser Erkrankung, bei dem die Finger bei Stress oder bei Kälte kalt und taub werden. Die Verengung der Blutgefäße kann dazu führen, dass die Finger erbleichen und dann violett werden. Schwellungen in den Fingern oder Händen ist noch ein weiteres, häufiges   Symptom der MCTD. Schwellungen und Schmerzen in den Gelenken, die typisch für Arthritis sind, sind ebenfalls üblich. Einige Patienten können Gelenkdeformitäten wie im Fall von rheumatoider Arthritis erleiden. MCTD kann Komplikationen wie Lungenhochdruck, bei dem Bluthochdruck die Blutgefäße der Lunge beeinträchtigt, haben. MCTD kann viele Organe betreffen. Die Krankheit kann auch zu Nierenproblemen und Herzanomalien führen. Manche Menschen können je nach betroffenem Organ, Arthritis, Meningitis, Neuropathie, hohes Fieber oder Bauchschmerzen entwickeln.

Klinische Untersuchung und Labortests werden verwendet, um MCTD zu diagnostizieren. Das Vorhandensein von "überlappenden" Symptome zusammen mit hohen Serumspiegeln von ANA und Anti-U1-RNP Antikörpern sind die wichtigsten Indikatoren für MCTD.

Die Behandlung von MCTD hängt von den Symptomen, betroffenen Organen und der Art und Schwere der Erkrankung ab. Menschen mit leichter MCTD können Schmerzmittel für die symptomatische Linderung einnehmen. Blutdrucksenkende Medikamente sind für diejenigen, die an pulmonaler Hypertonie leiden, empfohlen. Die Behandlung von Lungenhochdruck ist sehr wichtig, da es die häufigste Todesursache bei MCTD ist. In mittelschweren bis schweren Form der Krankheit, sind Kortikosteroide und Immunsuppressiva zu empfehlen. Die Patienten sollten regelmäßig ihr Herz untersuchen lassen, um Herzprobleme zu vermeiden. Die Prognose der MCTD ist günstig bei rechtzeitiger Behandlung.

1. Sharp GC, Irvin WS, Tan EM, Gould RG, Holman HR. Mixed connective tissue disease--an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA). Am J Med. 1972; 52(2): 148-59.
2. Cappelli S, Bellando randone S, Martinović D, et al. "To be or not to be," ten years after: evidence for mixed connective tissue disease as a distinct entity. Semin Arthritis Rheum. 2012; 41(4): 589-98.
3. Venables PJ. Mixed connective tissue disease. Lupus. 2006; 15(3): 132-137.
4. Hoffman TW, Maldonado ME. Immune pathogenesis of mixed connective tissue disease: a short analytical review. Clin Immun. 2008; 128(1): 8-17.
5. Kattah NH, Kattah MG, Utz PJ. The U1-snRNP complex: structural properties relating to autoimmune pathogenesis in rheumatic diseases. Immunol Rev. 2010; 233(1): 126-145. 
6. Gunnarsson R, Molberg O, Gilboe IM, et al. The prevalence and incidence of mixed connective tissue disease: a national multicenter survey of Norwegian patients. Ann Rheum Dis. 2011; 70(6): 1047-51.
7. Hoffman RW, Rettenmaier LJ, Takeda Y, et al. Human autoantibodies against the 70-kd polypeptide of U1 small nuclear RNP are associated with HLA-DR4 among connective tissue disease patients. Arthritis Rheum. 1990; 33(5): 666-673.
8. Yoshida K, Inoue H, Komai K, et al. Mixed connective tissue disease is distinct from systemic lupus erythematosus: study of major histocompatibility complex class I polypeptide-related sequence A and HLA gene polymorphisms. Tissue Antigens. 2013; 81(1): 44-5.
9. Lage LV, de Carvalho JF, Caleiro MT, et al. Fluctuation of anti-endothelial cell antibody titers in mixed connective tissue disease. Isr Med Assoc J. 2012; 14(2): 84-87. 
10. Janos GF, Edit B, Sandor S, et al. Plasma Endothelin Correlates With Antiendothelial Antibodies in Patients With Mixed Connective Tissue Disease. Circulation. 1995; 92: 2969-2974. 
11. Burdt MA, Hoffman RW, Deutscher SL, et al. Long-term outcome in mixed connective tissue disease: Longitudinal clinical and serologic findings. Arthritis Rheum. 1999; 42(5): 899-909. 
12. Bennet RM. Clinical manifestations of mixed connective tissue. UpToDate 
13. Girgis RE, Frost AE, Hill NS, et al. Selective endothelinA receptor antagonism with sitaxsentan for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1467-1472. 
14. Kamata Y, Nara H, Sato H, Masuyama JI, Minota S, Yoshio T. Effect of steroid pulse therapy on mixed connective tissue disease with pulmonary arterial hypertension. Ann Rheum Dis. 2005; 64:1236-1237.