Die Symptome von Typ 1 treten in der Kindheit auf und umfassen Panzytopenie, Hepatosplenomegalie und Skelettbeteiligung. In einigen Fällen werden die Patienten jedoch nicht diagnostiziert, bis sie das Erwachsenenalter erreichen und Veränderungen im Blutbild oder Knochenerkrankungen aufweisen, während einige andere in ihrem siebten bis neunten Lebensjahrzehnt im Anschluss an eine Zufallsdiagnose von Splenomegalie oder Thrombozytopenie diagnostiziert werden. Typ 2 und 3 treten in der Regel in der frühen Kindheit auf.
Die Gaucher-Krankheit betrifft die viszeralen Organe, Knochen und Knochenmark bei allen Patienten. Die klinischen Symptome variieren jedoch zwischen den drei Formen. Die Gaucher-Krankheit wird in drei Typen unterteilt [15]. Häufige Symptome bei allen Formen sind:

• Splenomegalie
• Hepatomegalie 
• Anämie 
• Thrombozytopenie 
• Hämorrhagische Diathese
• Osteopenie und pathologische Frakturen 
• Knochenschmerzen
• Verzögertes Wachstum

Der Typ 2 der Krankheit betrifft etwa 1% der Patienten und Typ 3 macht etwa 7% aus.

• Hydrops fetalis (Typ 2)
• Angeborene Ichthyose (Typ 2)
• Strabismus oder horizontale, supranukleäre Blickparese (Typ 2 und 3)
• Verzögerte Entwicklung (Typ 2 und 3)
• Fortschreitende Demenz, Myoklonien, und Ataxie (Typ 3, selten)
• Hornhauttrübung (Typ 3, selten)
• Kardiovaskuläre Kalzifizierung (Typ 3, selten)

Der Krankheitsbeginn hängt ebenso von der Form der Gaucher-Krankheit ab.

Typ 1
Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnose ist 21 Jahre, aber das Alter des Erkrankungsbeginns ist sehr unterschiedlich [3]. Bei einigen Patienten sind Symptome bereits in der Kindheit vorhanden, während andere keine Symptome während des gesamten Lebens zeigen.

Typ 2
Die Symptome werden meist innerhalb von 6 Monaten offensichtlich und mit fortschreitender neurologischer Verschlechterung tritt der Tod im Alter von 1 oder 2 Jahren ein.

Typ 3
Milde neurologische Komplikationen von der frühen Kindheit bis in die späte Adoleszenz sind typisch.

Messung der Enzymaktivität

Die Diagnose kann durch Messung der Aktivität der Glucocerebrosidase in den peripheren Leukozyten bestätigt werden. Ein Ergebnis geringer als 15% der mittleren Normalaktivität bestätigt die Diagnose. Heterozygote besitzen typischerweise eine um die Hälfte reduzierte Enzymaktivität, aber die Abweichungen sind auch bei Gesunden groß, so dass ein enzymatisches Testverfahren unzuverlässig für die Feststellung des Trägerstatuses ist.

Molekularbiologische Analyse

Molekulare Diagnostik ist hilfreich, besonders in der aschkenasisch-jüdischen Bevölkerung, bei denen 6 Mutationen (N370S, c.84insG, L444P, IVS2 + 1g> a, V394L und R496H) sehr häufig vorliegen. Bei anderen Ethnien ist die Sequenzierung der Exons GBA1 zur genauen Festlegung des Genotyps unerlässlich. Die Mutationsanalyse hat eine, wenn auch sehr begrenzte, Aussagekraft in Bezug auf die Krankheitsprogression.

Blutbild

Ein komplettes Blutbild und Differentialblutbild sollte angefertigt werden, um den Grad der Zytopenie bewerten.

Leberfunktionstests

Mäßige Erhöhungen der Transaminasen und der Cholestaseparameter sind häufig. Bei Ikterus muss eine umfassendere Diagnostik der Leber durchgeführt werden. Gerinnungsparameter sollten kontrolliert werden.

Verlaufsparameter

Ferritin, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) und saure Phosphatase werden zur Verlaufskontrolle herangezogen. Auch Messung der Chitotriosidase ist hilfreich für die Krankheitsüberwachung, da sie mit der Zahl von Gaucher-Zellen korreliert.

Bildgebung

Eine Ultraschall-Untersuchung des Abdomens zeigt den Grad der Organomegalie. Magnetresonanztomographie (MRT) ist genauer im Vergleich zur Sonographie bei der Bestimmung der Organgröße. MRT der Hüfte zeigt frühe avaskuläre Nekrose. MRT ist auch nützlich um das Ausmaß des Markinfiltration und die Beteiligung der Wirbelsäule zu bewerten. Skelettröntgen sind hilfreich für die Erfassung und Auswertung der Skelettbeteiligung. Thoraxröntgen werden für die Bewertung der Lungen durchgeführt. Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) wird zur Beurteilung der Osteopenie angewandt. Echokardiographie wird verwendet, um die Möglichkeit der pulmonalen Hypertonie auszuschließen.

Histologischen Befunde

Das klassische Erscheinungsbild der Glykolipid-beladenen Makrophagen ist im Knochenmarkaspirat oder in den Leberbiopsieproben zu sehen. Die Gaucher-Zellen sind in den Sinusoiden vorhanden, nicht aber in den Hepatozyten, die möglicherweise Glucocerebroside durch die Galle ausscheiden. Dieser Befund ist konsistent mit geringer Häufigkeit von Leberversagen bei Patienten mit Gaucher-Krankheit. Das pathologische Kennzeichen der Erkrankung ist das Vorhandensein von typischen Gaucher-Zellen im Monozyten-Makrophagen-System, insbesondere im Knochenmark. Seit Einführung der Messung der Enzymaktivität sind Biopsien von untergeordneter Bedeutung in der Diagnosestellung.

Die beiden verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten für Typ 1 sind Enzymsubstitutionstherapie unter Verwendung von Velaglucerase oder Imiglucerase und Substratreduktionstherapie. Diese Optionen sind nicht wirksam für Typ 2. Bei Typ 1 wird die Entscheidung über die Enzymersatztherapie je nach Schwere oder Fortschreiten der Erkrankung gestellt. Enzymersatztherapie ist die Therapie der Wahl bei Patienten mit klinisch signifikanten Symptomen bei Typ 1 und Typ 3 [17] [18] [19 ] [20] [21] [22].

Substratreduktionstherapie ist eine andere Behandlungsoption bei Patienten mit Typ 1 mit leichten Symptomen oder für Betroffene, die für die Enzymsubstitutionstherapie ungeeignet sind [22] [23]. Die Substratreduktionstherapie hemmt die Entstehung von Glucocerebrosid. Unterstützende Behandlung ist notwendig für Blutungsneigung, Knochenerkrankungen und andere assoziierte Erkrankungen. Die Behandlung sollte auch die Bewältigung der psychosozialen Anforderungen des Patienten umfassen [24].

Die Prognose der symptomatischen Patienten mit Typ 1 oder Typ 3 ist günstig mit adäquater Therapie, die zu einer Reduktion der Organomegalie und einer Erhöhung der Hämoglobin- und Thrombozytenwerte führen kann. Eine Studie schätzte die Lebenserwartung bei Typ 1 auf 68 Jahre, verglichen mit durchschnittlich 77 Jahre in der Referenzpopulation [15].

Skelettbeteiligungen reagieren langsam auf die Enzymersatztherapie und sind sehr variabel. Einige Patienten können eine Verbesserung von Symptomen innerhalb des ersten Behandlungsjahres beschreiben, obwohl eine sehr viel längere Enzymersatztherapie benötigt wird, um ein radiologisches Ansprechen zu erreichen. Die akut neuronopathische Verlaufsform (Typ 2) führt zu rasch fortschreitendem Krankheitsverlauf und zum Tod in der Kindheit. Bei Ermangelung einer geeigneten Behandlung tritt auch bei Typ 3 der Tod innerhalb weniger Jahre auf.

Die Gaucher-Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt und durch das mutierte Glucocerebrosidase-Gen auf dem Chromosom 1q21 verursacht [6]. Das Gen besteht aus 11 Exons und ist etwa 7,6 kb lang. Benachbart zum funktionellen Gen befindet sich ein zu 95% homologes Pseudogen, das transkribiert, aber nicht translatiert wird. Ein Großteil der Mutationen bei Patienten entstehen durch eine nicht-homologe Rekombination zwischen Gen und Pseudogen [7].

Korrelationen zwischen Genotyp und Phänotyp werden in einigen Fällen der Gaucher-Krankheit beobachtet. Patienten mit nicht-neuronopathischer Verlaufsform (Typ 1) mit Homozygotie für die N370S Mutation zeigen einen späten Krankheitsbeginn und einen relativ milderen Verlauf, während Patienten mit chronisch neuronopathischer Verlaufsform (Typ 3) mit Homozygotie für die D409H-Mutation einen seltene Phänotyp mit Störung der Augenmotilität und Panzytopenie haben. Die klinische Symptomatik von Patienten mit Gaucher-Krankheit ist sehr unterschiedlich und kann oft nicht vollständig durch die zugrunde liegenden Mutationen erklärt werden, wie auch die Schwere der Krankheit zwischen Geschwistern mit identischen Genotypen variiert. Der Subtyp und die Ausprägung der Krankheit sind auch nicht genau durch die Restenzym-Aktivität berechenbar.

Die Prävalenz der Gaucher-Krankheit beträgt etwa 1:100.000 Einwohner. Obwohl sie alle Ethnien betrifft, ist sie bei der aschkenasisch-jüdischen Bevölkerung deutlich häufiger. Mortalität und Morbidität variieren mit dem Subtyp der Erkrankung [8].

• Die nicht-neuronopathische Verlaufsform (Typ 1) tritt meist im Kindesalter mit Symptomen wie Hepatomegalie, Splenomegalie, Panzytopenie und Skelettbeteiligung auf. Es besteht jedoch eine auffällige klinische Variabilität der Erkrankung.
• Die akut neuronopathische Verlaufsform (Typ 2) führt zu rasch fortschreitendem Krankheitsverlauf und zum Tod in der Kindheit. Ein Subtyp der Erkrankung mit Hydrops fetalis ist nicht mit dem Leben vereinbar.
• Die chronisch neuronopathische Verlaufsform (Typ 3) schreitet weniger schnell fort und hat ein sehr heterogenes Krankheitsbild. 

Alle drei Arten der Gaucher-Krankheit werden in autosomal-rezessiv vererbt und betreffen die Geschlechter gleichermaßen.

Die Gaucher-Krankheit ist das Ergebnis eines Mangels an Glucocerebrosidase, einem lysosomalen Enzym [9] [10]. Glucocerebrosidase ist ein Enzym, das zum Abbau der Glucozerebroside, Teile der Zellmembran, die weit verbreitet in verschiedenen Organen sind, führt. In einem normalen Lysosom ist Saposin C für die Aktivierung des Enzyms verantwortlich [11]. Bei Patienten mit Gaucher-Krankheit verursacht das Fehlen von Glucocerebrosidase eine abnorme Ablagerung von Glucozerebrosiden und anderen Substanzen in den Makrophagen, es kommt zur Bildung von „Gaucher-Zellen“ [9]. Es kann ein 20 bis 100facher Anstieg dieser Substanzen festgestellt werden [12]. Die Anhäufung von Glukosylsphingosin scheint in der Pathogenese der Neurodegeneration [13] eine wichtige Rolle spielen.

Die Faktoren, die zu neurologischer Beteiligung bei Patienten mit Typ 2 und 3 Erkrankungen führen, sind jedoch noch nicht gänzlich bekannt, eine Ansammlung des zytotoxischen Glykolipids Glukosylsphingosin als Folge des erheblichen Mangels an Aktivität von Glucocerebrosidase oder Neuroinflammation, scheint eine Rolle zu spielen [14]. Ablagerung von Glucozerebrosiden in der Leber, Milz, Lunge und Knochenmark und anderen Organen führt zu Panzytopenie, massiver Hepatosplenomegalie und in einigen Fällen, infiltrativer Lungenerkrankung. Progressive Infiltration des Knochenmarks mit Gaucher-Zellen kann zu pathologischen Frakturen, Knochenschmerzen, Knocheninfarkten und Osteopenie führen. Die Knochenbeteiligung kann auch mit von Makrophagen produzierten Zytokinen verbunden sein.

Da die Gaucher-Krankheit vererbt wird, kann ein Heterozygotentest, genetische Beratung und pränatale Diagnostik hilfreich sein.

Die Gaucher-Krankheit, auch als Morbus Gaucher oder Gaucher-Syndrom bekannt, ist eine lysosomale Speicherkrankheit [1] [2] und tritt besonders häufig in der aschkenasisch-jüdischen Bevölkerung auf [3]. Es ist eine genetische Multisystemerkrankung durch mangelhafte Aktivität von Glucocerebrosidase, wodurch eine Ablagerung von Glucocerebrosiden entsteht, die insbesondere Leber, Knochenmark und Milz betrifft [1] [2] [4]. Die Gaucher-Krankheit ist eine der seltenen erblichen Stoffwechselstörungen, die meist durch Enzymersatztherapie behandelt werden kann. Eine frühe Behandlung vermeidet irreversible Komplikationen, daher ist eine frühzeitige Diagnose wichtig, um das Outcome zu verbessern [6].

Die Gaucher-Krankheit ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die durch Mangel an dem Enzym Glucocerebrosidase entsteht. Dies führt zu abnormaler Ansammlung von Glucocerebrosiden in den Zellen des Körpers. Die meisten Formen der Gaucher-Krankheit können mit Enzymersatztherapie behandelt werden. Die frühzeitige Erkennung der Krankheit ist sehr wichtig, um die Prognose der Krankheit zu verbessern. Eine frühzeitige Behandlung verhindert die Entwicklung von irreversiblen Komplikationen.

Die Gaucher-Krankheit ist eine erbliche Erkrankung, die durch ein mutiertes Glucocerebrosidase-Gen auf dem Chromosom 1q21 verursacht wird. Mehr als 200 verschiedene Mutationen wurden identifiziert. Sie wird in 3 klinischen Typen unterteilt. Die klinischen Merkmale und der Erkrankungsbeginn variieren zwischen diesen Arten. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt durch die Messung der Enzymaktivität und Feststellung einer niedrigen Glucocerebrosidase-Aktivität in den peripheren Leukozyten. Die Diagnose kann auch durch Mutationsanalyse bestätigt werden.

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