CAPS besteht aus drei verschiedenen Krankheiten, die sich teilweise hinsichtlich Krankheitsbild, Organbeteiligung, Schweregrad sowie Auslöser unterscheiden. MWS manifestiert sich meist in der Kindheit. Zu den Symptomen zählen intermittierendes, leichtes bis moderates Fieber, rezidivierende nicht-juckende Hautausschläge, Arthritis/Gelenkschmerzen, Unwohlsein und Schüttelfrost. Zusätzlich ist Augenbeteiligung wie Konjunktivitis, Uveitis und Episkleritis bei diesen Patienten zu beobachten. Darüber hinaus ist progressive bilaterale Innenohrschwerhörigkeit weit verbreitet und entwickelt sich in der Pubertät, im frühen Erwachsenenalter oder darüber hinaus. Kopfschmerzen als Folge von aseptischer Meningitis können ebenfalls auftreten. Amyloidose der Organe wie Nieren, kann sich bei etwa einem Drittel der Patienten entwickeln. Zudem werden pigmentierte Hautläsionen beobachtet. Diese Symptome können spontan auftreten oder eine Folge von Auslösern wie Kälte, Bewegung, oder Stress sein. Beachten Sie, dass während die Exposition gegenüber kalten Temperaturen ein häufiger Auslöser von familiärer Kälte-Urtikaria ist, ist es ein seltener auslösender Faktor bei MWS. Die Dauer beträgt meist weniger als 36 Stunden. Der Patient fühlt sich in der Regel gut zwischen diesen akuten Schüben.

Mögliche Ergebnisse der körperlichen Untersuchung sind Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie. Auch Arthritis der großen Gelenke, Hautausschläge, Hautverfärbungen und entzündliche Augenerkrankungen wie Konjunktivitis sind während der Schübe vorhanden.

Die diagnostische Aufarbeitung besteht aus einer Auswertung der gesamten klinischen Präsentation, einer gründlichen Anamnese einschließlich der Familienanamnese, einer körperlichen Untersuchung und labormedizinischen Untersuchungen. Die Diagnose des MWS wird durch einen genetischen Test endgültig bewiesen, der die NLRP3-Mutation zeigt. Jedoch ist die Mutation nicht immer vorhanden. Die unspezifischen Befunde in akuten Episoden sind eine Erhöhung der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), des C-reaktiven Proteins (CRP) und SAA, die gemeinsam betrachtet Akute-Phase-Proteine sind. Darüber zeigt das komplette Blutbild Leukozytose und Anämie bei chronischen Erkrankungen. Im Liquor können Neutrophile und Eosinophile in der Abwesenheit einer Infektion nachgewiesen werden. Die Diagnostik sollte auch mögliche Komplikationen abklären. Zum Beispiel ist ein Audiogramm nützlich, um die progressive sensorineural Taubheit zu beurteilen. Zusätzlich kann eine Nierenbiopsie und eine Urinanalyse das Vorhandensein von Amyloidose detektieren.

Der wichtigste therapeutische Ansatz für MWS und anderen CAPS ist die Hemmung von IL-1 vor allem bei Patienten mit einem früheren Beginn und schwereren Manifestationen [9]. Es ist von größter Bedeutung, die Behandlung früh einzuleiten, um das Risiko der Entwicklung von Hörverlust und Amyloidose zu minimieren [8]. Der IL-1-Antagonist Rilonacept ist ein dimeres Fusionsprotein, das von der FDA für MWS Patienten über 12 Jahre zugelassen wurde. Auch ein weiteres Medikament, der Interleukin-1 Rezeptor Antagonist Anakinra zeigt eine gute Wirkung bei vielen MWS Patienten. Insgesamt sind die Behandlung mit Interleukin-1-Hemmern mit einer guten Prognose assoziiert, da sie unter anderem das Risiko für die Entwicklung von sensorineuraler Taubheit reduzieren. Ein weiteres Medikament, das bei Kindern und Erwachsenen mit dieser Krankheit verwendet wird, ist Canakinumab, ein monoklonaler Antikörper gegen IL-1β. Dieses Medikament hat eine gute Wirksamkeit, kann jedoch eine Dosisanpassung während der Behandlung erfordern [10].

Hörverlust kann mit Hörgeräten und anderen ähnlichen medizinischen Technologien verbessert werden. Arthralgie und Arthritis können mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) gelindert werden. Darüber hinaus können in hohen Dosen verabreichte Kortikosteroide nützlich sein, aber haben ein Risiko für unerwünschte kurz- und langfristige Wirkungen. Falls vorhanden, wird Nierenversagen entsprechend behandelt.

Progressive Taubheit und Nierenversagen sind schwere Komplikationen dieser Krankheit. Jedoch ist die Prognose viel versprechend bei Patienten, die mit Interleukin-1-Hemmern behandelt werden. Insbesondere reagiert sensorineurale Taubheit gut auf diese Klasse von Medikamenten [9]. Zusätzlich kann die Therapie mit Interleukin-1-Hemmern das Risiko von Amyloidose verringern, da nicht behandelte Personen 25% Risiko der Entwicklung dieser Komplikation haben. Da Nephropathie mit erhöhter Mortalität assoziiert ist, sind Früherkennung und Behandlung von wesentlicher Bedeutung.

Die Ätiologie des MWS beruht auf Mutationen im Gen NLRP3 (Chromosom 1), die in einem autosomal-dominanten Weg übertragen werden. Dieses Gen kodiert für das Protein Cryopyrin [3], das zusammen mit Prokaspase-1, Teil des NLRP3-Inflammasoms ist. Das NLRP3-Inflammasom spielt eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung von Kaspase-1, die die Spaltung von pro-IL-1β induziert, wodurch IL-1β entsteht [4]. Bei dieser Krankheit kommt es dadurch zu einer gelegentlichen übermäßigen Produktion von IL-1β, das entzündliche Symptome wie Fieber, Hautausschlag oder Konjunktivitis verursacht.

Die Prävalenz von CAPS beträgt etwa 1:400.000 Einwohner [5].

CAPS wird durch eine Mutation im NLRP3-Gen verursacht, das für Cryopyrin kodiert, ein Protein mit einer integrierten Rolle in der Regulation von Entzündung und Apoptose. Diese Mutation aktiviert das NLRP3-Inflammasom [6], was eine Reihe von zellulären Mechanismen stimuliert, die letztlich inflammatorische Zytokine wie IL-1 freisetzen. Letzteres wird von Makrophagen spontan sezerniert [7]. IL-1 hat zahlreiche Funktionen, unter anderem die Erhöhung der Produktion von Serum-Amyloid A (SAA) in der Leber. SAA kann in Organen wie der Niere abgelagert werden, was zu Amyloidose und Amyloidose-induziertem Nierenversagen führt. Eine weitere schwere Folge von MWS ist bilaterale Innenohrschwerhörigkeit sekundär einer chronischen Entzündung vermittelt durch IL-1 in der Cochlea [8].

Es gibt keine präventiven Maßnahmen für MWS, da es sich um eine vererbte Krankheit handelt. Genetische Tests können in geeigneten Fällen angeboten werden.

Das Muckle-Wells-Syndrom (MWS), auch als Urtikaria-Taubheit-Amyloidose-Syndrom bekannt, ist eine seltene, autosomal-dominante Erkrankung, die in das Spektrum der hereditären periodischen Fieberkrankheiten fällt [1]. Darüber hinaus ist diese Erkrankung die gemäßigte Form von drei klinischen Phänotypen des Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome (CAPS). Die beiden anderen Formen sind die familiäre Kälte-Urtikaria und das CINCA-Syndrom [2]. Die Mutation, die CAPS verursachen, betreffen das NLRP3-Gen, das Cryopyrin kodiert. Dies ist ein entscheidendes Protein in der Synthese von Interleukin-1β (IL-1β), das die Ursache der klinischen Symptome bei CAPS-Patienten ist. Die Symptomatik von MWS wird durch wiederkehrende Episoden von Fieber, Urtikaria, Kopfschmerzen und Entzündungszeichen wie Arthralgie und ophthalmologische Manifestationen einschließlich Konjunktivitis und Uveitis charakterisiert. Der Beginn des MWS ist in der Kindheit oder Jugend. Schwerwiegende Komplikationen sind progressive bilaterale Innenohrschwerhörigkeit und Amyloidose. Die Anfälle dauern in der Regel weniger als 36 Stunden.

Die klinische Beurteilung besteht aus Anamnese mit Familienanamnese, einer körperlichen Untersuchung und entsprechenden Laboruntersuchungen. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt durch den genetische Nachweis der Mutation in NLRP3. Andere Tests umfassen die Messungen der Akute-Phase-Proteine, die in der Regel während der Schübe abnormal sind. Zusätzlich ist ein Audiogramm wichtig, sowie die Abklärung einer möglichen Amyloid-Nephropathie mit Nierenbiopsie. MWS (und andere CAPS) werden mit Interleukin-1-Hemmern behandelt, die bei der Kontrolle des Fortschreitens von Hörverlust wirksam sind und das Risiko der Entwicklung einer Amyloidose senken. Zusätzlich gibt es einen monoklonalen Antikörper, der bei der Behandlung von MWS wirksam ist. Darüber hinaus stehen andere Maßnahmen, die zur Linderung der Symptome verwendet werden können, zur Verfügung. Wichtig ist auch die genetische Beratung für Patienten.

Was ist das Muckle-Wells-Syndrom?

Das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) ist eine genetische Erkrankung, bei den betroffenen Personen Schübe von Fieber, nicht-juckenden Hautausschlag und Gelenkschmerzen und -schwellung zusammen mit Augenproblemen verursacht. Diese Episoden können zufällig auftreten, sie können aber auch durch kalte Temperaturen ausgelöst werden. Sie dauern in der Regel weniger als drei Tage.

Wer ist von MWS betroffen?

Diese Krankheit beginnt bei Säuglingen und Kindern. Sie tritt aufgrund einer Mutation im NLRP3-Gen, das ein Protein namens Cryopyrin erzeugt, auf. Diese Mutation führt letztlich zu einer übermäßigen Produktion von Interleukin-1β-Protein, das für die Entzündungssymptome bei diesen Patienten verantwortlich ist.
MWS wird autosomal-dominant vererbt, was bedeutet, dass der Patient eine Kopie des Gens von dem betroffenen Elternteil und ein nicht betroffenes Gen von dem anderen Elternteil erhält. Dies erklärt, warum betroffenen Patienten ein 50%ige Chance haben, diese Krankheit auf die Nachkommen zu übertragen.

Was sind die Anzeichen und Symptome von MWS?

Im Folgenden sind die wichtigsten Symptome der Schübe aufgelistet:

• Fieber (leicht bis mittelschwer)
• Ausschlag, Nesselsucht
• Gelenkschmerzen und Schwellungen
• Schüttelfrost
• Entzündliche Erkrankungen des Auges, wie Konjunktivitis und Uveitis
• Kopfschmerzen

Komplikationen bei der MWS sind:

• Hörverlust in beiden Ohren
• Nierenversagen aufgrund von Amyloidose
• Hautverfärbungen

Wie wird die Diagnose MWS gestellt?

Der Arzt wird die persönliche Geschichte und Familiengeschichte abfragen, eine körperliche Untersuchung durchführen und wichtige Labortests anordnen. Der genetische Test bestätigt die Erkrankung durch Nachweis der Mutation im NLRP3-Gen. Allerdings haben nicht alle Patienten diese Mutation. Während der Schübe sind manche Laborwerte erhöht, beispielsweise die weißen Blutkörperchen, die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP) und Serum Amyloid A (SAA). Weitere wichtige Studien für MWS Patienten sind ein Audiogramm, um den fortschreitenden Verlust der Hörfähigkeit zu testen. Ein Urin-Protein-Test und Nierenbiopsie kann eine Amyloidose beurteilen.

Wie wird MWS behandelt?

Die wichtigste Behandlung von MWS umfasst eine Klasse von Medikamenten namens Interleukin-1-Hemmer, die Interleukin-1 blockieren. Zwei Beispiele dafür sind Rilonacept und Anakinra. Diese haben eine gute Wirksamkeit und verringern das Risiko des Patienten, Hörverlust zu entwickeln. Ein weiteres Arzneimittel, Canakinumab, wirkt als Antikörper gegen Interleukin-1.
Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente sind bei Gelenkschmerzen und Schwellungen wirksam. Auch Kortikosteroide sind hilfreich, aber häufig mit Nebenwirkungen verbunden. Patienten mit Hörminderung profitieren von Hörgeräten.

1. McDermott MF, Frenkel J. Hereditary periodic fever syndromes. Netherlands Journal of Medicine. 2001; 59(3):118-25.
2. Aksentijevich I, Nowak M, Mallah M et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID): a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases. Arthritis and Rheumatism. 2002; 46(12): 3340–8.
3. Stojanov S, Kastner DL. Familial autoinflammatory diseases: genetics, pathogenesis and treatment. Current Opinion in Rheumatology. 2005;17(5): 586–99.
4. Martinon F, Mayor A, Tschopp J. The inflammasomes: guardians of the body. Annual Review of Immunology. 2009; 27: 229–65.
5. Cuisset L, Jeru I, Dumont B, et al; for the French CAPS study group. Mutations in the autoinflammatory cryopyrin-associated periodic syndrome gene: epidemiological study and lessons from eight years of genetic analysis in France. Annals of the Rheumatic Diseases. 2011; 70(3):495-9.
6. Fujisawa A, Kambe N, Saito M, et al. Disease-associated mutations in CIAS1 induce cathepsin B-dependent rapid cell death of human THP-1 monocytic cells. Blood. 2007; 109(7):2903-11.
7. Agostini L, Martinon F, Burns K, et al. NALP3 forms an IL-1beta-processing inflammasome with increased activity in Muckle-Wells autoinflammatory disorder. Immunity. 2004; 20(3):319-25.
8. Ahmadi N, Brewer CC, Zalewski C, et al. Cryopyrin-associated periodic syndromes: otolaryngologic and audiologic manifestations. Otolaryngology Head and Neck Surgery. 2011;145(2):295-302.
9. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1β inhibition. New England Journal of Medicine. 2006; 355(6):581–92.
10. Caorsi R, Lepore L, Zulian F, et al. The schedule of administration of canakinumab in cryopyrin associated periodic syndrome is driven by the phenotype severity rather than the age. Arthritis Research and Therapy. 2013;15(1):R33.