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Ornithin-Transcarbamylase-Mangel

Ornithincarbamoyltransferasemangel

Der Ornithin-Transcarbamylase-Mangel ist eine Harnstoffzyklusstörung, die X-chromosmal vererbt wird. Je nach Residualaktivität der Ornithin-Transcarbamylase (OTC) manifestiert sich die Erkankung bereits beim Neonaten oder im fortgeschrittenen Lebensalter. Verzögerungen in der Diagnosestellung sind unbedingt zu vermeiden, da mit anhaltender Hyperammonämie das Risiko für irreversible Schäden des Gehirns steigt. Eine kausale Therapie ist nicht verfügbar, weshalb lebenslang diätetische Maßnahmen ergriffen werden müssen, um eine Akkumulation toxischer Metabolite zu vermeiden. Weiterhin wird symptomatisch behandelt.


Symptome

Die OTC katalysiert die Umwandlung von Ornithin und Carbamoylphosphat zu Zitrullin und damit eine frühe Reaktion im Harnstoffzyklus, der dem Abbau und der Entgiftung stickstoffhaltiger Verbindungen wie Ammoniak dient. Proximale Unterbrechungen des Harnstoffzyklus gehen generell mit einer ausgeprägteren Symptomatik einher, sodass der OTC-Mangel zu den schwerwiegenderen Harnstoffzyklusstörungen zählt [1]. Der OTC-Mangel ist die Harnstoffzyklusstörung mit der höchsten Inzidenz [2]; aufgrund der X-chromosomalen Vererbung ist das klinische Bild bei Jungen wesentlich stärker ausgeprägt als bei den zumeist heterozygoten betroffenen Mädchen.

Leitsymptom der Erkrankung ist die Hyperammonämie, die sich bei (nahezu) vollständiger Enzymdefizienz bereits beim Neonaten einstellt [3]. Innerhalb der ersten Lebenstage, mitunter innerhalb weniger Stunden nach der Geburt, steigt die Konzentration des Ammoniaks soweit an, dass Symptome einer hyperammonämischen Enzephalopathie auftreten. Das Neugeborene lässt sich kaum stillen, erbricht und hyperventiliert. Auch eine unstabile Körpertemperatur kann auffallen, darüber hinaus ein Tremor und Krampfanfälle. Schließlich ist der Bewusstseinszustand des Patienten reduziert, wobei das Spektrum hier von der Somnolenz bis hin zum hyperammonämischen Koma reicht.

Je höher die Residualaktivität der OTC, umso mehr verzögert sich die Manifestation der Erkrankung. Besonders häufig wird eine Spätmanifestation bei Patientinnen beobachtet [4]. Betroffene leiden dann unter chronischen Kopfschmerzen, häufig auch unter Inappetenz und Erbrechen. Nicht selten wird über eine Abneigung gegenüber proteinreicher Nahrung berichtet, während eine akute Verschlimmerung der Beschwerden nach dem Verzehr großer Mengen Proteins, aber auch nach Perioden des Fastens, im Rahmen von Infektionserkrankungen oder chirurgischen Eingriffen auftreten kann.

Unabhängig vom Alter zum Zeitpunkt der Erstmanifestation und selbst nach Einleiten einer adäquaten Therapie besteht bei OTC-defizienten Patienten immer das Risiko einer hyperammonämischen Krise [5]. Die Auslöser einer solchen Krise entsprechen denen, die im vorherigen Absatz als Ursachen einer Verschlimmerung der Symptome beschrieben wurden.

Kopfschmerz
  • Betroffene leiden dann unter chronischen Kopfschmerzen, häufig auch unter Inappetenz und Erbrechen.[symptoma.com]
Somnolenz
  • Schließlich ist der Bewusstseinszustand des Patienten reduziert, wobei das Spektrum hier von der Somnolenz bis hin zum hyperammonämischen Koma reicht. Je höher die Residualaktivität der OTC, umso mehr verzögert sich die Manifestation der Erkrankung.[symptoma.com]

Diagnostik

Immer dann, wenn Patienten - insbesondere Neonaten - mit einer anderweitig unerklärbaren Enzephalopathie vorstellig werden, sollte unverzüglich der Serumspiegel des Ammoniaks bestimmt werden, um die Verdachtsdiagnose einer Harnstoffzyklusstörung zu bekräftigen. Gleichzeitig ist auf eine eventuelle metabolische Azidose zu untersuchen, die nicht typisch für Anomalien des Harnstoffzyklus, wohl aber für Organazidämien bzw. -azidurien wie die Propionazidämie und die Methylmalonazidurie.

Um bei bestätigter Hyperammonämie einzelne Harnstoffzyklusstörungen zu differenzieren, sind weitere Blut- und Urinuntersuchungen erforderlich [6] [7]:

  • Blutglukosespiegel. Häufiger, wenngleich unspezifischer Befund ist eine Hypoglykämie.
  • Aminosäurespiegel im Serum. Der OTC-Mangel führt zu erhöhten Konzentrationen von Glutamin und Alanin, während die Zitrullinkonzentration vermindert ist.
  • Azylkarnitine im Serum. Alterationen sind nicht charakteristisch für Harnstoffzyklusstörungen.
  • Orotsäure im Urin. Bei OTC-defizienten Patienten ist die Ausscheidung von Orotsäure erhöht.

Eine abschließende Bestätigung der Diagnose kann erreicht werden, indem die Enzymaktivität direkt gemessen oder mittels molekularbiologischer Methoden der kausale Gendefekt nachgewiesen wird [8]. Die Identifikation der ursächlichen Mutation erleichtert die familiäre Aufarbeitung und pränatale Diagnostik.

Therapie

  • Unabhängig vom Alter zum Zeitpunkt der Erstmanifestation und selbst nach Einleiten einer adäquaten Therapie besteht bei OTC-defizienten Patienten immer das Risiko einer hyperammonämischen Krise.[symptoma.com]

Quellen

Artikel

  1. Ah Mew N, Lanpher BC, Gropman A, et al. Urea Cycle Disorders Overview. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds. GeneReviews(R). Seattle (WA): University of Washington, Seattle.
  2. Summar ML, Koelker S, Freedenberg D, et al. The incidence of urea cycle disorders. Mol Genet Metab. 2013; 110(1-2):179-180.
  3. Müller-Marbach AM, Keitel V, Göbel T, et al. [The clinical spectrum of urea cycle defects in adult patients]. Z Gastroenterol. 2011; 49(12):1535-1542.
  4. Bürle M, Mende H, Plum U, Bluthardt M, Walka M, Geldner G. [Ornithine transcarbamylase deficiency in adolescence and adulthood: first manifestation with life-threatening decompensation]. Anaesthesist. 2009; 58(6):594-601.
  5. Schmidt J, Schroth M, Irouschek A, et al. [Patients with ornithine transcarbamylase deficiency. Anaesthesiological and intensive care management]. Anaesthesist. 2005; 54(12):1201-1208.
  6. Häberle J, Boddaert N, Burlina A, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7:32.
  7. Lichter-Konecki U, Caldovic L, Morizono H, Simpson K. Ornithine Transcarbamylase Deficiency. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds. GeneReviews(R). Seattle (WA): University of Washington, Seattle.
  8. Choi JH, Lee BH, Kim JH, et al. Clinical outcomes and the mutation spectrum of the OTC gene in patients with ornithine transcarbamylase deficiency. J Hum Genet. 2015; 60(9):501-507.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:34