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Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Anfallsartige nächtliche rote Blutfarbstofferhöhung im Harnparoxysmale nächtliche Hämoglobinurie; Marchiafava-Micheli-Anämie

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) resultiert aus einem genetisch bedingten Mangel an N-Acetylglucosaminyltransferase. Die entsprechende Mutation tritt sporadisch auf und führt zur komplement-vermittelten Lyse der Zellen, die aus der degenerierten hämatopoetischen Stammzelle hervorgehen. Betroffene zeigen daher Symptome einer hämolytischen Anämie, Thrombophilie und Panzytopenie. Die Therapie basiert hauptsächlich auf einer Komplementinhibition durch den monoklonalen Antikörper Eculizumab. Die einzige Alternative mit Chance auf Heilung ist eine Knochenmarktransplantation.

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie - Symptome abklären

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Symptome

Die Krankheit wird überwiegend bei jungen Erwachsenen diagnostiziert, kann aber auch bei pädiatrischen und geriatrischen Patienten auftreten [1] [2]. Betroffene berichten in der Regel, dass sie dunklen Urin ausscheiden. Die Färbung des Morgenurins ist aufgrund der höheren Konzentration an Hämoglobin am stärksten und im Laufe des Tages wird der Urin heller. Es ist jedoch zu beachten, dass ein wesentlicher Teil der Patienten zu keinem Zeitpunkt dunklen Urin ausscheidet und dass es sich hier nicht um ein Ausschlusskriterium handelt [3].

Wenngleich die intravaskuläre Zelllyse ein chronischer Prozess ist, können PNH-Patienten doch hämolytische Krisen unterschiedlichen Ausmaßes erleben. Auslöser können dabei eine immunsuppressive Therapie, Infektionen, Schwangerschaft und anderweitige körperliche Belastung sein [4]. Nicht immer ist ein Auslöser identifizierbar. Die gesteigerte Hämolyse führt zu einem Anstieg der Bilirubinkonzentration im Blut und zum Ikterus. Zudem verursacht die Hämolyse einen Anstieg des freien Hämoglobins im Blut und eine Depletion von Stickstoffmonoxid, welches relaxierend auf die glatte Muskulatur wirkt. Deshalb kommt es zu Vasospasmen, zu ösophagealen Spasmen und Dysphagie, zu Magen-Darm-Krämpfen und erektiler Dysfunktion [5]. Kreislauf- und Nierenversagen sind schwerwiegende Komplikationen einer hämolytischen Krise [6].

In vielen Fällen wird die Blutarmut durch eine Knochenmarkinsuffizienz und aplastische Anämie weiter verstärkt [1]. Die Anämie ist mit vorzeitiger Ermüdung und verminderter Leistungsfähigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Zyanose, Dyspnoe und Palpitationen verbunden. Ein Mangel an weißen Blutkörperchen geht mit einer erhöhten Infektanfälligkeit einher und eine allgemeine Blutungsneigung ist die Konsequenz der Thrombozytopenie.

PNH-Patienten sind für venöse (seltener auch arterielle) Thrombosen prädisponiert, wobei die Thrombophilie aus einer komplement-vermittelten Thrombozytenaktivierung, Endothelläsionen und einer gestörten Fibrinolyse resultiert [7]. Die Symptome, die sich aus einer Thrombose oder Thromboembolie ergeben, sind vom betroffenen Gewebe abhängig. Das Budd-Chiari-Syndrom tritt recht häufig im Zusammenhang mit PNH auf, aber Thrombosen beeinträchtigen auch die Funktion anderer intraabdominaler und intradermaler Venen, führen zum Verschluss von Gefäßen, die die Gliedmaßen oder das zentrale Nervensystem drainieren [8]. Das Thromboserisiko ist während hämolytischer Krisen besonders hoch [9].

Kopfschmerz
  • Schmerzen in den Extremitäten 254 Myopathien bei Stoffwechselerkrankungen 260 Nervensystem 266 Vorwiegend lokalisierte Kopfschmerzen 272 Polyneuropathie bei Infektionen 278 Akute Störungen des Bewußtseins 280 Koma bei Störungen des Stoffwechsels 286 Synkopale[books.google.de]
  • Die Anämie ist mit vorzeitiger Ermüdung und verminderter Leistungsfähigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Zyanose, Dyspnoe und Palpitationen verbunden.[symptoma.de]
  • Weitere Symptome sind: Dysphagie, Ösophagusspasmen Abdominelle Schmerzen Rückenschmerzen Kopfschmerzen Erektile Dysfunktion (Verdacht auf Beteiligung der glattmuskulären Zellen durch Bindung von Stickstoffmonoxid (NO) an das frei gewordenen Hämoglobin[flexikon.doccheck.com]
Thrombose
  • Die Symptome, die sich aus einer Thrombose oder Thromboembolie ergeben, sind vom betroffenen Gewebe abhängig.[symptoma.de]
  • Nach einer aufgetretenen Thrombose ist eine dauerhafte Gerinnungshemmung durch Cumarine angezeigt. Trotz effektiver Antikoagulation besteht jedoch ein wiederholtes Risiko einer Thrombose, daher sollte eine Eculizumab-Therapie bedacht werden.[de.wikipedia.org]
  • Thrombosen in Verbindung mit unklarer Zytopenie Thrombosen unklarer Ursache, arterielle Thrombosen Verdacht auf aplastische Anämie Verdacht auf myelodysplastisches Syndrom Rezidiverende Schmerzzustände bei gleichzeitig vorhandenen Zeichen einer Hämolyse[laborberlin.com]
Palpitation
  • Die Anämie ist mit vorzeitiger Ermüdung und verminderter Leistungsfähigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Zyanose, Dyspnoe und Palpitationen verbunden.[symptoma.de]
Zyanose
  • Die Anämie ist mit vorzeitiger Ermüdung und verminderter Leistungsfähigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Zyanose, Dyspnoe und Palpitationen verbunden.[symptoma.de]
Brustschmerz
  • Schwere Fatigue ist ein häufiges, weiteres Symptom der Patienten, zusätzlich treten Bauchkrämpfe, Schluckbeschwerden, Kopfschmerzen, Brustschmerzen, Rückenschmerzen, Übelkeit oder Potenzstörungen auf.[de.wikipedia.org]
Anämie
  • In vielen Fällen wird die Blutarmut durch eine Knochenmarkinsuffizienz und aplastische Anämie weiter verstärkt.[symptoma.de]
  • […] siehe Leitlinie aplastische Anämie.[dgho-onkopedia.de]
Schmerz
  • Schmerzen in den Extremitäten 254 Myopathien bei Stoffwechselerkrankungen 260 Nervensystem 266 Vorwiegend lokalisierte Kopfschmerzen 272 Polyneuropathie bei Infektionen 278 Akute Störungen des Bewußtseins 280 Koma bei Störungen des Stoffwechsels 286 Synkopale[books.google.de]
  • Paracetamol, Aspirin ) gegen die Schmerzen Glukokortikoide, z.B. Prednisolon bis 1 mg/Kg/ Tag als empirische Massnahme während des Hämolyseschubs.[flexikon.doccheck.com]
  • Es können moderate bis hinzu starken, opiatpflichtigen Schmerzen auftreten. Die Schmerzzustände werden auf kleinste Thromben im Zuge der erhöhten Blutgerinnungsneigung zurückgeführt.[de.wikipedia.org]
  • Weitere charakteristische Symptome sind u. a. eine Zytopenie, eine oft ausgeprägte Fatigue sowie abdominelle Schmerzen, Dyspnoe und erektile Dysfunktion.[thieme.de]
Ermüdung
  • Die Anämie ist mit vorzeitiger Ermüdung und verminderter Leistungsfähigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Zyanose, Dyspnoe und Palpitationen verbunden.[symptoma.de]
Fieber
  • Kopfschmerzen u.a. mit Übelkeit oder Erbrechen, Fieber, Nackensteifigkeit, Hautausschlag, Verwirrtheitszustand) umgehende ärztliche Abklärung im Rahmen des Risikoplans (Notfallausweis!).[dgho-onkopedia.de]
  • […] übertragen werden A65-A69 Sonstige Spirochätenkrankheiten A70-A74 Sonstige Krankheiten durch Chlamydien A75-A79 Rickettsiosen A80-A89 Virusinfektionen des Zentralnervensystems A92-A99 Durch Arthropoden übertragene Viruskrankheiten und virale hämorrhagische Fieber[dimdi.de]
Blässe
  • Blässe, Mattigkeit und Kurzatmigkeit bei Belastung sind die üblichen äußeren Symptome. Die Hämoglobinurie zeigt sich in der Produktion eines klassisch dunklen Urins in der Nacht und am Morgen und evtl. mit Niereninsuffizienz.[orpha.net]
Dyspnoe
  • Die Anämie ist mit vorzeitiger Ermüdung und verminderter Leistungsfähigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Zyanose, Dyspnoe und Palpitationen verbunden.[symptoma.de]
  • Weitere charakteristische Symptome sind u. a. eine Zytopenie, eine oft ausgeprägte Fatigue sowie abdominelle Schmerzen, Dyspnoe und erektile Dysfunktion.[thieme.de]
Pruritus
  • Akute Störungen des Bewußtseins 280 Koma bei Störungen des Stoffwechsels 286 Synkopale Anfälle Schwindel 294 Endokrine Krankheiten 302 Endokriner Exophthalmus 308 Haut und innere Krankheiten 315 Hautsymptome bei inneren Krankheiten 319 Generalisierter Pruritus[books.google.de]
Dysphagie
  • Eine Dystonie der glatten Muskulatur führt zu Symptomen wie Ösophagusspasmen, Dysphagie und Abdominalkoliken. Es kann zu einer Insuffizienz des Knochenmarkes kommen. Der Hämolyse liegt eine gestörte Hemmung des Komplementsystems zu Grunde.[find-id.net]
  • Deshalb kommt es zu Vasospasmen, zu ösophagealen Spasmen und Dysphagie, zu Magen-Darm-Krämpfen und erektiler Dysfunktion. Kreislauf- und Nierenversagen sind schwerwiegende Komplikationen einer hämolytischen Krise.[symptoma.de]
  • Weitere Symptome sind: Dysphagie, Ösophagusspasmen Abdominelle Schmerzen Rückenschmerzen Kopfschmerzen Erektile Dysfunktion (Verdacht auf Beteiligung der glattmuskulären Zellen durch Bindung von Stickstoffmonoxid (NO) an das frei gewordenen Hämoglobin[flexikon.doccheck.com]
Bauchschmerz
  • Bauchschmerzen, Schluckbeschwerden (Dysphagie) und Potenzstörungen (erektile Dysfunktion), konnten mit einer Eculizumab-Behandlung verbessert werden.[de.wikipedia.org]
  • Auch immer wiederkehrende Bauchschmerzen, die kolikartig auftreten, müssen an diese Erkrankung denken lassen. Die Krisen können durch körperliche Anstrengung, durch Infektionen, Operationen und durch Gabe von Kontrastmittel ausgelöst werden.[biowellmed.de]
  • Hier stehen klinisch Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und eine Leberdysfunktion im Vordergrund.[dgho-onkopedia.de]
Ikterus
  • Die gesteigerte Hämolyse führt zu einem Anstieg der Bilirubinkonzentration im Blut und zum Ikterus.[symptoma.de]
  • Auch ein Ikterus kann auftreten. Abhängig von ihrer Lokalisation äußern sich Thrombosen (die bei 40% der Patienten auftreten) als Leibschmerzen, intestinale Ischämie, Hepatomegalie, Aszites oder Kopfschmerzen.[orpha.net]
  • Klinische Symptome der Lebervenenthrombose sind Bauchschmerzen, Hepatomegalie, Ikterus, Aszitesbildung und Gewichtszunahme. Die Thrombose kann sowohl die kleinen als auch die großen Lebervenen betreffen.[dgho-onkopedia.de]
Hepatomegalie
  • Abhängig von ihrer Lokalisation äußern sich Thrombosen (die bei 40% der Patienten auftreten) als Leibschmerzen, intestinale Ischämie, Hepatomegalie, Aszites oder Kopfschmerzen.[orpha.net]
  • Klinische Symptome der Lebervenenthrombose sind Bauchschmerzen, Hepatomegalie, Ikterus, Aszitesbildung und Gewichtszunahme. Die Thrombose kann sowohl die kleinen als auch die großen Lebervenen betreffen.[dgho-onkopedia.de]
Splenomegalie
  • Eine Splenomegalie ist häufig; sie ist bedingt durch eine vermehrte Blutbildung zur Kompensation einer Hämolyse. Schmerzen im Bauchraum, im Rücken, in den Lenden, in der Kehle (Ösophagusspasmen) und Kopfschmerzen kommen gehäuft vor.[medicoconsult.de]
  • […] thromboembolische Ereignisse, Blutungszeichen, Infekthäufung körperliche Untersuchung Anämie-Zeichen, Ikterus, Hinweise für akute oder abgelaufene Thrombosen, Blutungszeichen, konstitutionelle Auffälligkeiten wie bei kongenitalen aplastischen Anämien, Splenomegalie[dgho-onkopedia.de]
Rückenschmerz
  • Weitere Symptome sind: Dysphagie, Ösophagusspasmen Abdominelle Schmerzen Rückenschmerzen Kopfschmerzen Erektile Dysfunktion (Verdacht auf Beteiligung der glattmuskulären Zellen durch Bindung von Stickstoffmonoxid (NO) an das frei gewordenen Hämoglobin[flexikon.doccheck.com]
  • Schwere Fatigue ist ein häufiges, weiteres Symptom der Patienten, zusätzlich treten Bauchkrämpfe, Schluckbeschwerden, Kopfschmerzen, Brustschmerzen, Rückenschmerzen, Übelkeit oder Potenzstörungen auf.[de.wikipedia.org]
  • Auch Kopfschmerzen, Potenzprobleme, Schluckstörungen und Rückenschmerzen können auftreten. Es kommen jedoch auch beschwerdearme Verläufe vor. Die verschiedenen Beschwerden machen die Diagnose schwierig.[biowellmed.de]
  • Schwerwiegende Nebenwirkungen sind bisher nicht aufgetreten und die behandelten Patienten berichteten nur über unspezifische Nebenwirkungen wie Kopf- oder Rückenschmerzen.[aerzteblatt.de]
  • Darüber hinaus treten moderate bis teilweise intensive Schmerzen, insbesondere Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und Bauchschmerzen in Zusammenhang mit hämolytischen Krisen auf.[dgho-onkopedia.de]
Dunkler Urin
  • Es ist jedoch zu beachten, dass ein wesentlicher Teil der Patienten zu keinem Zeitpunkt dunklen Urin ausscheidet und dass es sich hier nicht um ein Ausschlusskriterium handelt.[symptoma.de]
  • Die Hämoglobinurie zeigt sich in der Produktion eines klassisch dunklen Urins in der Nacht und am Morgen und evtl. mit Niereninsuffizienz. Auch ein Ikterus kann auftreten.[orpha.net]
Nierenversagen
  • Kreislauf- und Nierenversagen sind schwerwiegende Komplikationen einer hämolytischen Krise. In vielen Fällen wird die Blutarmut durch eine Knochenmarkinsuffizienz und aplastische Anämie weiter verstärkt.[symptoma.de]

Diagnostik

Zu Beginn der Abklärung steht eine ausführliche Anamnese mit Familienanamnese, sowie eine körperliche Untersuchung. Die klassische Symptomtrias aus hämolytischer Anämie, Thrombophilie und Panzytopenie spiegelt sich im Blutbild wider. Analysen von Blutproben zeigen typischerweise folgende Anomalien:

  • Panzytopenie
  • Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit vermindert
  • Haptoglobinkonzentration reduziert
  • Retikulozytenzahl unzureichend erhöht
  • Laktatdehydrogenase erhöht

Zudem sollten weitere Hämolyse-Parameter, Nierenfunktionswerte, Folsäure- und Vitamin B12-Spiegel, Eisenstatus und (Pro-)BNP für die Einschätzung der rechtsventrikulären Funktion untersucht werden. Ein weiterer Hinweis auf PNH besteht in einer verminderten Resistenz der Erythrozyten gegenüber ängesäuertem Eigenserum (Ham-Test) oder gegenüber dem osmotischen Gradienten in Zuckerwasser. Die Ergebnisse dieser Tests sind jedoch nicht spezifisch. Zur Bestätigung der Diagnose sollten die roten Blutkörperchen im Durchflusszytometer analysiert werden. Hier geht es um die Identifikation von Erythrozytenpopulationen, die sich bezüglich ihres Gehalts an Glykosylphosphatidylinositol-Ankern und entsprechenden Oberflächenproteinen unterscheiden. Zur Diagnose einer PNH ist der Nachweis des Fehlens solcher Oberflächenproteine auf mindestens zwei Zellreihen erforderlich [10].

Die sonographische Untersuchung des Abdomens und bei Bedarf Magnetresonanztomographie, Lungenfunktionstests, sowie Elektrokardiographie (EKG) vervollständigen die Abklärung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie.

Laktatdehydrogenase erhöht
  • Analysen von Blutproben zeigen typischerweise folgende Anomalien: Panzytopenie Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit vermindert Haptoglobinkonzentration reduziert Retikulozytenzahl unzureichend erhöht Laktatdehydrogenase erhöht Zudem sollten weitere[symptoma.de]
Hämoglobin erniedrigt
  • Erniedrigtes Haptoglobin Die beobachteten Symptome treten vor allem während der hämolytischen Krisen auf. 7 Diagnostik Eine Durchflusszytometrie kann die Zellen mit fehlendem Membranschutzprotein identifizieren.[flexikon.doccheck.com]

Therapie

  • Bei Thrombosen an atypischen Lokalisationen sollte eine Eculizumab-Therapie eingeleitet werden. Eine Stammzelltransplantation (SZT) ist die einzige Therapie, die den Stammzelldefekt gegebenenfalls kurieren kann.[de.wikipedia.org]
  • Erythrozyten und Granulozyten ) der Schutzfaktor fehlt. 8 Therapie Ein kausale Therapie, die den Gendefekt beseitigt, ist zur Zeit (2018) nicht möglich. Die Therapie ist deshalb supportiv ausgerichtet.[flexikon.doccheck.com]
  • Die Dosis sollte jedoch rasch reduziert und ausgeschlichen werden. 6.1.1 Supportive Therapie 6.1.1.1 Allgemeines Die folgenden Empfehlungen beziehen sich im Wesentlichen auf die Therapie der hämolytischen PNH.[dgho-onkopedia.de]
  • Alexander Röth, eine Übersicht über die aktuellen Erkenntnisse zur Pathogenese, Diagnostik und Therapie der PNH.[thieme.de]

Prognose

  • Sind die Betroffenen bei Diagnosestellung über 55 Jahre alt und benötigen eine umfangreiche Behandlung, ist die Prognose schlechter. Wir machen Urlaub![biowellmed.de]
  • Ihre Prognose ist ohne eine spezifische Therapie relativ schlecht. Mehr als ein Drittel der PNH-Patienten versterben innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung. Die mittlere Überlebenszeit nach Erstdiagnose beträgt ca. 10 bis 15 Jahre.[thieme.de]
  • Entwicklung und Prognose Die PNH ist mit der Entwicklung eines MDS ( myelodysplastisches Syndrom ) und einer aplastischen Anämie assoziiert (in etwa 10 und 1%).[medicoconsult.de]
  • Die Prognose wird bestimmt durch Häufigkeit und Schwere hämolytischer Krisen und Thrombosen und durch das Ausmaß der Knochenmarkdepression. Die mittlere Überlebenszeit beträgt 10,3 Jahre.[orpha.net]

Epidemiologie

  • Sie beruht auf einer klonalen Störung der hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks. 2 Epidemiologie Es handelt sich um eine sehr seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von 1: 100.000 bis 1: 500.000.[flexikon.doccheck.com]
  • Epidemiologie Die PNH ist eine sehr seltene hämatologische Erkrankung. Die Inzidenz beträgt circa 1:100 000 bis 1:500 000 pro Jahr.[aerzteblatt.de]
  • Nachweis des defekten Biosyntheseschritts als Grundlage für das Fehlen von GPI-verankerten Proteinen auf der Oberfläche GPI-defizienter Zellen [ 5 ] 1993 Nachweis einer somatischen Mutation im PIG-A-Gen von Blutzellen von Patienten mit PNH [ 6 ] 2.2 Epidemiologie[dgho-onkopedia.de]
Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

  • Alkoholexzess bei ihm vorgestellt hatte [ 1 ] 1911 Marchiafava und Micheli berichten über die hämolytische Anämie mit Hämoglobinurie 1937 Einführung des Säurehämolysetests durch Ham [ 2 ] 1954 Nachweis der zentralen Rolle des Komplementsystems für die Pathophysiologie[dgho-onkopedia.de]

Quellen

Artikel

  1. Curran KJ, Kernan NA, Prockop SE, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pediatric patients. Pediatr Blood Cancer. 2012; 59(3):525-529.
  2. Ooe Y, Nagai T. Successful use of eculizumab in an 86-year-old patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in Japan. Springerplus. 2014; 3:10.
  3. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995; 333(19):1253-1258.
  4. Oshiro H, Goi K, Akahane K, Inukai T, Sugita K. Effective eculizumab therapy followed by BMT in a boy with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Pediatr Int. 2015; 57(2):e27-29.
  5. Brodsky RA. Advances in the diagnosis and therapy of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Rev. 2008; 22(2):65-74.
  6. Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT. The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease. Jama. 2005; 293(13):1653-1662.
  7. Crawford JD, Wong VW, Deloughery TG, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a red clot syndrome. Ann Vasc Surg. 2014; 28(1):122.e125-110.
  8. Van Bijnen ST, Van Heerde WL, Muus P. Mechanisms and clinical implications of thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. J Thromb Haemost. 2012; 10(1):1-10.
  9. Seregina EA, Tsvetaeva NV, Nikulina OF, et al. Eculizumab effect on the hemostatic state in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Cells Mol Dis. 2015; 54(2):144-150.
  10. Röth A, Dührsen U, Schrezenmeier H, Schubert J. [Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Pathogenesis, diagnosis and treatment]. Dtsch Med Wochenschr. 2009; 134(9):404-409.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:33