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Philadelphia-Chromosom-positive chronische myeloische Leukämie

Die Philadelphia-Chromosom-positive chronische myeloische Leukämie (Ph+CML) ist eine myeloproliferative Erkrankung und die häufigste Form der chronischen myeloischen Leukämie (CML): Bei mehr als 90% der CML-Patienten lässt sich eine reziproke Translokation von Sequenzabschnitten zwischen den Chromosomen 9 und 22 nachweisen, die im BCR-ABL-Fusionsgen resultiert. Deren Genprodukt ist eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase, die Zellwachstum und -proliferation anregt. Die Ph+CML wird primär mit Tyrosinkinaseinhibitoren wie Imatinib oder Dasatinib behandelt.

Philadelphia-Chromosom-positive chronische myeloische Leukämie - Symptome abklären

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Symptome

Im Krankheitsverlauf werden drei Phasen unterschieden: die chronische Phase, die akzelerierte Phase und die Blastenkrise.

Die chronische Phase dauert oft über Jahre an und bei der Mehrzahl der Patienten wird die Diagnose in diesem Zeitraum gestellt [1]. Allerdings sind es meist Zufallsbefunde, die während einer routinemäßigen Blutuntersuchung erhoben werden, die auf das Vorliegen einer CML hinweisen: Im Blutbild zeigt sich eine Leukozytose mit einer Zellzahl >50*10^9/l, bei nur geringer Linksverschiebung. Mitunter wird auch eine Anämie festgestellt und wenn diese Beschwerden verursacht, dann klagen die Betroffenen über Schwäche, Müdigkeit und eine reduzierte Leistungsfähigkeit. Die Zahl der Thrombozyten mag erhöht oder vermindert sein, sodass die Patienten eine Thrombophilie oder eine hämorrhagische Diathese entwickeln. Die Neigung zur Thrombose kann durch die Leukozytose mit folgender Leukostase noch verstärkt werden, aber schwerwiegende Folgen wie Lungen-, Herz- oder Hirninfarkt werden nur selten beobachtet [2]. Bezüglich der Beteiligung extramedullärer Gewebe ist allein die Splenomegalie häufiger festzustellen. Eine Vergrößerung der Milz kann zu unspezifischen Symptomen wie Bauchschmerzen, Appetitverlust und vorzeitiger Sättigung führen. Hepatomegalie, Lymphadenopathie und eine Infiltration anderer Organe werden in der chronischen Phase der Ph+CML kaum beobachtet, treten aber bei Philadelphia-Chromosom-negativer CML häufiger auf [1].

Während der Transformation der CML zur Blastenkrise - mit oder ohne klarer Manifestation einer akzelerierten Phase - wird das klinische Bild deutlicher. Bei zunehmender Dominanz der mutierten Zellen über andere Prozesse im Knochenmark kommt es schließlich zur Knochenmarkinsuffizienz. Die Patienten zeigen dann Symptome einer Panzytopenie, sind schwach und müde, leiden an einer erhöhten Infektanfälligkeit und rekurrentem Fieber und neigen zu Blutungen [3] [4]. Gleichzeitig treten Knochenschmerzen auf, Arthralgien und Kopfschmerzen. Neben der bereits erwähnten Splenomegalie bestehen nun regelmäßig auch Hepatomegalie und Lymphadenopathie.

Anämie
  • Im Mittelpunkt stehen die spezifischen Kapitel zu den verschiedenen Neoplasien des Knochenmarks sowie zur aplastischen Anämie.[books.google.de]
  • Die meisten Patienten werden während der chronischen Phase diagnostiziert und sind dann entweder frei von Symptomen (Diagnose bei Routineuntersuchung des Blutes) oder manifestieren Mattigkeit, Anämie, Gewichtsverlust, Nachtschweiß oder Splenomegalie.[orpha.net]
  • Mitunter wird auch eine Anämie festgestellt und wenn diese Beschwerden verursacht, dann klagen die Betroffenen über Schwäche, Müdigkeit und eine reduzierte Leistungsfähigkeit.[symptoma.com]
Fieber
  • […] keine geeignete Behandlungsoption darstellen 4 Darreichungsform Filmtabletten á 100, 400 oder 500 mg 5 Nebenwirkungen Sehr häufig auftretende Nebenwirkungen ( 10%) von Bosutinib sind: Diarrhö Nausea Erbrechen Abdominalschmerz Exanthem Kopfschmerzen Fieber[flexikon.doccheck.com]
  • Die Patienten zeigen dann Symptome einer Panzytopenie, sind schwach und müde, leiden an einer erhöhten Infektanfälligkeit und rekurrentem Fieber und neigen zu Blutungen. Gleichzeitig treten Knochenschmerzen auf, Arthralgien und Kopfschmerzen.[symptoma.com]
  • […] schnelle Kontraktion der oberen Herzkammern), Anämie, Verringerte Anzahl ab Blutplättchen, fiebernde Neutropenie (geringe Anzahl an weißen Blutkörperchen in Verbindung mit Fieber), Herzversagen, erhöhtes Level an Fetten und Enzymen, Atembeschwerden,[krebsgesellschaft.de]
Gewichtsverlust
  • Die meisten Patienten werden während der chronischen Phase diagnostiziert und sind dann entweder frei von Symptomen (Diagnose bei Routineuntersuchung des Blutes) oder manifestieren Mattigkeit, Anämie, Gewichtsverlust, Nachtschweiß oder Splenomegalie.[orpha.net]
  • Auch Fieber ohne Nachweis einer Infektion, Nachtschweiß und Gewichtsverlust können in der Akzelerationsphase, in der sich das Befinden der Betroffenen deutlich verschlechtert, auftreten.[netdoktor.at]
  • Die Symptome sind eher unspezifsich: Blutarmut (Anämie, Verminderung der roten Blutkörperchen ) führt zu Blässe, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, verminderte Leistungsfähigkeit, Kurzatmigkeit, allgemeiner Schwäche und Unwohlsein depressive Verstimmung Gewichtsverlust[kompetenznetz-leukaemie.de]
  • Exantheme oder Erytheme), Durchfälle, Leberfunktionsstörungen und Gewichtsverlust. Bei sehr vielen KMT-Patienten tritt eine GvHD auf. Sie ist eine ernsthafte Komplikation mit möglichem tödlichen Ausgang.[mpd-selbsthilfe.de]
  • Bei Patienten mit symptomatischer Erkrankung liegen Abgeschlagenheit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Knochenschmerzen oder Oberbauchbeschwerden bei Milzvergrößerung vor.[onkopedia.com]
Lymphadenopathie
  • Neben der bereits erwähnten Splenomegalie bestehen nun regelmäßig auch Hepatomegalie und Lymphadenopathie.[symptoma.com]
  • IAS) Lymphoepitheloides Lymphom (IAS) Lennert-Lymphom (IAS) Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom97053 Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (IPT) Peripheres T-Zell-Lymphom vom AILD-Typ (IAS) Angioimmunoblastisches Lymphom (OS) (Angioimmunoblastische Lymphadenopathie[med.uni-giessen.de]
Schmerz
  • Die bekanntesten Nebenwirkungen bei Ponatinib umfassen Pneumonie (Lungeninfektion), Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse), Pyrexie (Fieber), Abdominale Schmerzen (Magenschmerzen), Myocardialen Infarkt (Herzinfarkt), Vorhofflimmern (irreguläre[krebsgesellschaft.de]
  • Kreislaufstillstandes 1182 24 Zusammenfassung der Maßnahmen 1187 34 Neurogener Schock 1188 37 Therapie des Schocks 1189 38 Laktatazidose 1190 4 Leitsymptom Atemnot 1191 42 Erkrankungen die zur Atemnot führen 1193 43 Therapie von Atemstörungen 1197 5 Leitsymptom Schmerz[books.google.de]
  • Knochenmarksuppression (Abnahme der Zahl der Blutkörperchen), Kopfschmerzen, Hämorrhagien (Blutungen), Pleuraerguss (Flüssigkeit in der Umgebung der Lungen), Dyspnoe (Atemnot), Diarrhö (Durchfall), Erbrechen, Nausea (Übelkeit), Bauchschmerzen, Hautausschlag, Schmerzen[medikamio.com]
Nachtschweiß
  • Die meisten Patienten werden während der chronischen Phase diagnostiziert und sind dann entweder frei von Symptomen (Diagnose bei Routineuntersuchung des Blutes) oder manifestieren Mattigkeit, Anämie, Gewichtsverlust, Nachtschweiß oder Splenomegalie.[orpha.net]
  • Akzelerierte Phase: Zunahme der Symptomatik mit schlechter Beherrschbarkeit Blastenschub: finale Phase, Bild einer akuten Leukämie Die Symptomatik beginnt schleichend mit Abgeschlagenheit und Müdigkeit , Infektneigung und B-Symptomatik (Leistungsabfall, Nachtschweiß[medicoconsult.de]
  • Auch Fieber ohne Nachweis einer Infektion, Nachtschweiß und Gewichtsverlust können in der Akzelerationsphase, in der sich das Befinden der Betroffenen deutlich verschlechtert, auftreten.[netdoktor.at]
  • Verminderung der roten Blutkörperchen ) führt zu Blässe, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, verminderte Leistungsfähigkeit, Kurzatmigkeit, allgemeiner Schwäche und Unwohlsein depressive Verstimmung Gewichtsverlust Fieber, ohne dass eine Infektion vorliegt Nachtschweiß[kompetenznetz-leukaemie.de]
  • […] kommt es oft zu folgenden Erscheinungen: Müdigkeit und Leistungsminderung, bedingt durch zu wenig rote Blutkörperchen und Sauerstoffmangel Allgemeinsymptome unbekannter Ursache wie Gewichtsabnahme, Appetitverlust, Fieber ohne Zeichen einer Infektion, Nachtschweiß[mpd-selbsthilfe.de]
Petechien
  • Im späten Stadium können Petechien und andere Blutungszeichen (z.B. Zahnfleischblutung, Nasenbluten, gastrointestinale Blutung ) hinzu kommen. Als Komplikationen können Milzinfarkte (stark schmerzhaft) und Thrombosen auftreten.[medicoconsult.de]
Appetitverlust
  • Eine Vergrößerung der Milz kann zu unspezifischen Symptomen wie Bauchschmerzen, Appetitverlust und vorzeitiger Sättigung führen.[symptoma.com]
  • Dazu gehören Abgeschlagenheit, eingeschränkte Leistungsfähigkeit, depressive Verstimmung, Appetitverlust sowie eine Vergrößerung der Milz, die sich als Druckgefühl im Oberbauch bemerkbar machen kann.[netdoktor.at]
  • Doch kommt es oft zu folgenden Erscheinungen: Müdigkeit und Leistungsminderung, bedingt durch zu wenig rote Blutkörperchen und Sauerstoffmangel Allgemeinsymptome unbekannter Ursache wie Gewichtsabnahme, Appetitverlust, Fieber ohne Zeichen einer Infektion[mpd-selbsthilfe.de]
Bauchschmerz
  • Eine Vergrößerung der Milz kann zu unspezifischen Symptomen wie Bauchschmerzen, Appetitverlust und vorzeitiger Sättigung führen.[symptoma.com]
  • Patienten) Infektionen, Knochenmarksuppression (Abnahme der Zahl der Blutkörperchen), Kopfschmerzen, Hämorrhagien (Blutungen), Pleuraerguss (Flüssigkeit in der Umgebung der Lungen), Dyspnoe (Atemnot), Diarrhö (Durchfall), Erbrechen, Nausea (Übelkeit), Bauchschmerzen[medikamio.com]
  • Die häufigsten Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie, Hautausschlag, trockene Haut und Bauchschmerzen.[leukaemie-online.de]
Splenomegalie
  • Neben der bereits erwähnten Splenomegalie bestehen nun regelmäßig auch Hepatomegalie und Lymphadenopathie.[symptoma.com]
  • Die meisten Patienten werden während der chronischen Phase diagnostiziert und sind dann entweder frei von Symptomen (Diagnose bei Routineuntersuchung des Blutes) oder manifestieren Mattigkeit, Anämie, Gewichtsverlust, Nachtschweiß oder Splenomegalie.[orpha.net]
  • Diagnostisch wegweisend sind eine ausgeprägte Leukozytose ( 500.000/μL möglich), eine Basophilie und eine extreme Splenomegalie.[amboss.miamed.de]
Arthralgie
  • Behandlungsoption darstellen 4 Darreichungsform Filmtabletten á 100, 400 oder 500 mg 5 Nebenwirkungen Sehr häufig auftretende Nebenwirkungen ( 10%) von Bosutinib sind: Diarrhö Nausea Erbrechen Abdominalschmerz Exanthem Kopfschmerzen Fieber Ödeme Fatigue Inappetenz Arthralgien[flexikon.doccheck.com]
  • Gleichzeitig treten Knochenschmerzen auf, Arthralgien und Kopfschmerzen. Neben der bereits erwähnten Splenomegalie bestehen nun regelmäßig auch Hepatomegalie und Lymphadenopathie.[symptoma.com]
  • Nebenwirkungen bei neu diagnostizierten Patienten, die mit Dasatinib behandelt wurden, waren Übelkeit/Erbrechen (20%), Ausschlag (19%) und Durchfall (18%), und bei Imatinib-intoleranten oder -resistenten Patienten waren es Übelkeit/Erbrechen (31%), Myalgie/Arthralgie[arznei-news.de]
Knochenschmerz
  • Gleichzeitig treten Knochenschmerzen auf, Arthralgien und Kopfschmerzen. Neben der bereits erwähnten Splenomegalie bestehen nun regelmäßig auch Hepatomegalie und Lymphadenopathie.[symptoma.com]
  • Bei Patienten mit symptomatischer Erkrankung liegen Abgeschlagenheit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Knochenschmerzen oder Oberbauchbeschwerden bei Milzvergrößerung vor.[onkopedia.com]
  • Rötungen oder Ausschlag, eventuell mit Juckreiz, Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen und Leberfunktionsstörungen. In den meisten Fällen kann durch eine symptomatische Behandlung (z.B.[leukaemie-online.de]
Myalgie
  • Nebenwirkungen bei neu diagnostizierten Patienten, die mit Dasatinib behandelt wurden, waren Übelkeit/Erbrechen (20%), Ausschlag (19%) und Durchfall (18%), und bei Imatinib-intoleranten oder -resistenten Patienten waren es Übelkeit/Erbrechen (31%), Myalgie[arznei-news.de]

Diagnostik

Das beschriebene klinische Bild lässt keinen sicheren Rückschluss auf die Ätiologie der Erkrankung zu, d.h. das Philadelphia-Chromosom muss mittels geeigneter Methoden dargestellt werden. Der Nachweis dieser chromosomalen Aberration ist gleichzeitig die Bestätigung der Diagnose CML, auf die zuvor in Untersuchungen von Blut- und Knochenmarkproben hingearbeitet wurde. Die Identifikation des Philadelphia-Chromosoms ersetzt jedoch nicht die detaillierte Charakterisierung der Tumorzellen, da es auch bei anderen Leukämien vorkommen kann, z.B. bei akuter lymphoblastischer Leukämie [5] und akuter myeloischer Leukämie [6].

Im Wesentlichen kommen drei Techniken zum Einsatz, um das Philadelphia-Chromosom bzw. Transkripte des BCR-ABL-Fusionsgens zu identifizieren: die klassische Zytogenetik, die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und die Polymerase-Kettenreaktion mit reverser Transkriptase (RT-PCR) [7].

  • Mit Hilfe der Zytogenetik oder der FISH können die reziproke Translokation t(9:22)(q34;q11) und möglicherweise zusätzliche chromosomale Aberrationen gezeigt werden.
  • Das sensitivste Verfahren zum Nachweis von BCR-ABL-Transkripten ist die RT-PCR, weshalb dieses auch verwendet wird, um den Verlauf der Erkrankung nach eingeleiteter Therapie zu überwachen [8]. Wird sie als Real-time PCR ausgeführt, ermöglicht sie eine Quantifizierung der Transkription und so auch das Erkennen einer minimalen residualen Leukämie [9].

Weitere genetische Analysen sollten angeschlossen werden, um NPM1, cEBPa und FLT3-ITD-Mutationen zu identifizieren [10].

Thrombozytose
  • […] minor breakpoint cluster region (m-BCR), entsprechend e1a2, wahrscheinlicher mit einer Philadelphia-positiven ALL und ein Bruchpunkt in der micro breakpoint cluster region (µ-BCR), entsprechend e19a2, mit einer neutrophilen Reifung und/oder auffälligen Thrombozytose[medizinische-genetik.de]
  • Andere Hinweise können unreife Vorläuferzellen der weißen Blutkörperchen im Blut, eine Anämie oder Thrombozytose (Erhöhung der Zahl der Blutplättchen) sein. Um die Diagnose zu sichern, ist es unerlässlich, das Knochenmark zu untersuchen.[kompetenznetz-leukaemie.de]
  • […] der Regel im Blut folgende Veränderungen festgestellt werden: Erhöhung der Gesamtleukozytenzahl (Leukozytose) Auftreten unreifer Vorstufen der Granulopoese bis hin zu Blasten Verringerung der Erythrozytenzahl (Anämie) Erhöhung der Thrombozytenzahl (Thrombozytose[mpd-selbsthilfe.de]
  • Manchmal wird das Philadelphia-Chromosom auch bei der akuten lymphatischen Leukämie gefunden. c) Blutbild und klinisch-chemische Parameter des Blutes: Thrombozytose (in der Anfangsphase) bei einem Drittel der Patienten (Thromboserisiko!)[de.wikipedia.org]
  • Die Klassifikation als „akzelerierte Phase zum Diagnosezeitpunkt“ ist umstritten und wegen der Heterogenität der Faktoren (Blasten, Basophile, Thrombozytose, Thrombopenie) schwierig zu bewerten.[onkopedia.com]

Therapie

  • Im Falle der Unverträglichkeit gegenüber den genannten Tyrosinkinase-inhibitoren durfte eine nachfolgende Therapie mit Imatinib keine geeignete Option für die Patienten sein.[krankenpflege-journal.com]
  • Multiples Myelom und verwandte Erkrankungen 217 Myeloproliferative Erkrankungen 227 Thrombozyten Blutgerinnung und Blutstillung 237 Hämorrhagische Diathesen bei Gefäß und Thrombozytenanomalien 251 Blutgerinnungsstörungen 263 Thrombosen und antithrombotische Therapie[books.google.de]
  • Einzug in die Behandlungstrategie der CML gehalten: das Einstellen der TKI-Therapie und somit das Erreichen einer Therapie-freien Remission (TFR).[medizinische-genetik.de]
  • Eine Heilung ist bei palliativer Therapie in der Regel nicht mehr möglich.[arzneimittel-atlas.de]

Prognose

  • 12 und 21 ( Fusionsgen TEL-AML), wirkt sich beispielsweise relativ günstig auf die Prognose ‎ aus.[kinderkrebsinfo.de]
  • Obwohl eine allogene Knochenmark-Transplantation als einzige zur Heilung führende therapeutische Option gilt, wurde die Prognose der Patienten durch die gezielte Enwicklung von Imatinib-Mesylat dramatisch verbessert.[orpha.net]
  • Die Prognose der Patienten konnte durch die Zulassung weiterer Tyrosinkinase-Inhibitoren noch einmal gesteigert werden, sodass die Lebenserwartung der CML-Patienten bei optimalem Therapieansprechen fast der der Normalbevölkerung entspricht.[amboss.miamed.de]
  • Bei CML über 95% BCR/ABL positiv mit guter Prognose. Bei V.a. CML zusätzliche Karyotypisierung zur Detektion weiterer Aberrationen (insbesondere bei V.a. Rezidiv!) zwingend indiziert.[medlab-oldenburg.de]
  • Die erhobenen zytogenetischen Befunde erlangten somit eine große Bedeutung für die Diagnostik, Prognose und Therapieplanung.[genetik-dresden.de]

Epidemiologie

  • CML – Epidemiologie. Verfügbar unter: . Abgerufen am 08.09.2017.[krebs.de]
  • In allen Prognosegruppen und in jedem Alter wurde eine deutliche Überlegenheit von Imatinib gegenüber einer IFN-basierten Therapie beobachtet und das langfristige Überleben von CML-Patienten aller Altersgruppen erheblich verbessert [ 1 ]. 2.2 Epidemiologie[onkopedia.com]
Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Quellen

Artikel

  1. Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2016 update on diagnosis, therapy, and monitoring. Am J Hematol. 2016; 91(2):252-265.
  2. Muñiz AE. Myocardial infarction and stroke as the presenting symptoms of acute myeloid leukemia. J Emerg Med. 2012; 42(6):651-654.
  3. Ceric-Dehdari P, Houcinat Y, Berger TG. [Disseminated papules in a patient with acute myeloid leukemia]. Hautarzt. 2010; 61(11):980-984.
  4. Sepúlveda E, Brethauer U, Fernández E, Cortés G, Mardones C. Oral manifestations as first clinical sign of acute myeloid leukemia: report of a case. Pediatr Dent. 2012; 34(5):418-421.
  5. Hoelzer D, Gökbuget N, Ottmann OG. Targeted therapies in the treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol. 2002; 39(4 Suppl 3):32-37.
  6. Konoplev S, Yin CC, Kornblau SM, et al. Molecular characterization of de novo Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2013; 54(1):138-144.
  7. Baccarani M, Pileri S, Steegmann JL, Muller M, Soverini S, Dreyling M. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012; 23 Suppl 7:vii72-77.
  8. Palandri F, Castagnetti F, Iacobucci I, et al. The response to imatinib and interferon-alpha is more rapid than the response to imatinib alone: a retrospective analysis of 495 Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia patients in early chronic phase. Haematologica. 2010; 95(8):1415-1419.
  9. Colombat M, Fort MP, Chollet C, et al. Molecular remission in chronic myeloid leukemia patients with sustained complete cytogenetic remission after imatinib mesylate treatment. Haematologica. 2006; 91(2):162-168.
  10. Braess J. [Acute myeloid Leukemia]. Dtsch Med Wochenschr. 2016; 141(24):1748-1751.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:32