Während der ersten Stadien der Krankheit, führt Thrombozytose zu Symptomen wie Thrombosen und Thromboembolien. Poikilozytose mit tropfenförmigen Erythrozyten kann festgestellt werden. Wenn die Krankheit fortschreitet, manifestieren Zeichen der ineffektiven Hämatopoese - Anämie, Immunschwäche und Gerinnungsstörungen. Dies geschieht immer noch deutlich vor erheblicher Knochenmarkfibrose. Folgende Symptome sind häufig:

• Patienten, die an leichter bis mittelschwerer Anämie leiden, können Müdigkeit und Schwäche, Konzentrationsprobleme, verminderte Leistung sowie Kopfschmerzen berichten. Dyspnoe, Tachykardie und Schwindel sind bei schwerer Anämie zu erwarten.
• Störungen der Leukopoese machen Patienten anfällig für Infektionen, zum Beispiel der oberen Atemwege und der Harnwege. Folglich können sie häufig an Fieber, Nachtschweiß und Schüttelfrost leiden.
• PMF Patienten mit Blutungsneigung können Symptome wie gastrointestinale Blutungen, Hämatochezie und Melena entwickeln.
• Die Hepatosplenomegalie kann Oberbauchschmerzen, portale Hypertension und Aszites verursachen. In einigen Fällen wird ein Arzt aufgrund gastrointestinaler Symptome wie Völlegefühl und frühe Sättigung aufgesucht.
• Hyperurikämie, Gicht und Nierensteine wurden in PMF Patienten beobachtet und können als Folgen der extramedullären Hämatopoese oder Symptome des Tumorlyse-Syndroms angesehen werden [9].

Häufig wird PMF bei Routineuntersuchungen zur Abklärung von anhaltender Müdigkeit, rezidivierenden Infektionen, Thrombosen oder Blutungsdiathese und Hepatosplenomegalie festgestellt. Während der frühen Stadien der Krankheit können erhöhte Blutzellzahlen beobachtet werden und sie entsprechen dem hyperzellulärem Stadium der Krankheit [9]. Im Gegensatz dazu ist Panzytopenie typisch bei Patienten mit fortgeschrittener PMF. Serum-Konzentrationen von Lactatdehydrogenase (LDH) sind normalerweise erhöht. Obwohl die oben genannten Resultate typisch für PMF sind, ist es oft schwierig, Differentialdiagnosen wie andere chronische myeloproliferative Erkrankungen auszuschließen. Die histopathologische Untersuchung einer Gewebeprobe der Knochenmarkbiopsie wird benötigt, um die Verdachtsdiagnose von PMF zu unterstützen. Derartige Untersuchungen sind auch hilfreich zum Ausschluss einer sekundären Myelofibrose.

Weitere diagnostische Maßnahmen können die Diagnose von PMF unterstützen. Eine Röntgenuntersuchung zeigt typischerweise osteosklerotischen Läsionen. Erhöhte Knochendichte in allen oder manchen Teilen des Skelettes kann nicht immer festgestellt werden. Komplexere Bildgebungsverfahren, insbesondere die Magnetresonanztomographie, ermöglichen die Darstellung von Knochenmarkfibrose. Der Grad der Fibrose im proximalen Femur ist im allgemeinen ein gutes Maß für die Schwere der Erkrankung. Molekulare diagnostische Techniken können den Nachweis des zugrunde liegenden Gendefekts liefern.

Fortschritte in Bezug auf das Wissen um die Ätiologie der PMF haben zur Entwicklung von medikamentösen Therapien beigetragen. Da die Mehrzahl der betroffenen Individuen eine JAK2-Mutation zeigt, können sie von Ruxolitinib, einem oralen JAK1/2-Inhibitor, profitieren. Aber obwohl Ruxolitinib den Krankheitsverlauf verlangsamt und die Lebensqualität durch Verringerung der Symptome verbessert [10], kann die Myelofibrose nicht durch medikamentöse Therapie rückgängig gemacht werden. Nach heutigem Kenntnisstand kann dies nur durch eine allogene Stammzelltransplantation (alloSZT) erreicht werden. Ist eine alloSZT nicht möglich oder nötig, können weitere medikamentöse Therapie oder Watch and Wait abhängig von der Symptomatik und verschiedenen prognostischen Variablen (ua. Alter, Vorhandensein konstitutioneller Symptome, Blasten im peripheren Blut) in Betracht gezogen werden, darunter:

• Niedrig dosierte Therapie mit Kortikosteroiden oder Anwendung von Immunmodulatoren wie Lenalidomid kann Symptome im Zusammenhang mit PMF vermindern.
• Bei Schmerzen sollten Analgetika verschrieben werden.
• Infektionen können mit Antibiotika behandelt werden.
• Die Transfusion von Blutprodukten sollte im Falle einer Anämie oder Thrombozytopenie in Betracht gezogen werden.
• Splenektomie kann bei portaler Hypertension oder Milzinfarkt nötig werden. Schwere Anämie kann auch durch Splenomegalie entstehen und somit kann Splenektomie der therapeutische Ansatz der Wahl in diesen Fällen sein.
• Im Allgemeinen kann extramedulläre Hämatopoese durch Strahlungstherapie verringert werden.

PMF ist mit einer reduzierten Lebenserwartung verbunden. Etwa 50% der PMF Patienten werden voraussichtlich mehr als fünf Jahre nach der Diagnose leben, nur etwa 20% über ein Jahrzehnt. Allerdings sollte das durchschnittliche Alter der Patienten - in der Regel wird die Erkrankung bei älteren Menschen diagnostiziert - in Betracht gezogen werden, um diese Daten zu interpretieren. Häufige Todesursachen sind Infektionen und Herz-Kreislaufversagen. Leukämische Transformation - Progression zu akuter myeloischer Leukämie, wurde ebenfalls berichtet. Die Prognose kann in Abhängigkeit von dem zugrunde liegenden genetischen Defekt variieren. Ein abnormaler Karyotyp, Neoangiogenese, schwere Anämie, Leukopenie oder Leukozytose sowie Thrombozytopenie werden als schlechte prognostische Faktoren angesehen.

Hohe Inzidenzraten unter den Überlebenden der Atombombenabwürfe deuten auf Strahlung als möglichen ursächlichen Faktor hin [2], aber die genaue Ursache der Erkrankung ist unbekannt. Allerdings haben Analysen ergeben, dass bestimmte genetische Aberrationen bei PMF Patienten häufig auftreten.
Eine Mutation des Gens das für die cytoplasmatische Januskinase 2 (JAK2) codiert, kann bei etwa zwei Drittel der PMF-Patienten nachgewiesen werden. Dieses Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 9 und die Mutation verursacht die Substitution von Valin für Phenylalanin an Position 617. Diese Änderung in der Aminosäuresequenz von JAK2 verändert ihre Anfälligkeit für regulatorische Mediatoren, was schließlich zu einer unkontrollierten Proliferation führt. Zu beachten ist, dass auch andere, weniger häufige Mutationen bei Betroffenen beschrieben wurden.

Manche Patienten zeigen somatische Mutationen des Gens, das für den Thrombopoietin-Rezeptor codiert. Dieses Protoonkogen wird im allgemeinen als myeloproliferatives Leukämieprotein (MPL) bezeichnet und die Mutation ruft Aktivierung des Rezeptors und anschließende Bildung von erhöhten Mengen an Megakaryozyten hervor. Diese Zellen setzen Wachstumsfaktoren frei, die an der Pathogenese der PMF beteiligt sein können [1]. Patienten, die weder MPL-, noch JAK2- Mutationen vorweisen, können einen Defekt des kodierenden Gens für Calreticulin (CALR) zeigen [3] [4]. Die Mutationen in Exon 9 des Gens sind entweder Deletionen oder Insertionen von mehreren Basenpaaren. Mutationen von JAK2, MPL und CALR wurden auch bei Patienten beobachtet, die an anderen myeloproliferativen Erkrankungen leiden, zum Beispiel essentieller Thrombozytose und Polycythaemia vera. Andere Mutationen stehen auch Zusammenhang mit PMF und werden an anderer Stelle aufgeführt [5].

Die jährliche Inzidenz von PMF beträgt weniger als 1:100.000 Einwohner [6]. Die Krankheit wird am häufigsten bei Kaukasiern, Männern und älteren Menschen diagnostiziert, nur wenige PMF Patienten sind jünger als 50 Jahre. Besonders hohe Inzidenzraten wurden bei Überlebenden der Atombombenabwürfe in Japan berichtet; Aschkenasischen Juden sind in der Regel anfälliger, myeloproliferative Malignitäten zu entwickeln [5].

Die Freisetzung von Zytokinen durch Klone der Stammzellen, insbesondere durch Megakaryozyten, ist ein zentraler pathophysiologischer Prozess, der der Knochenmarkfibrose zugrunde liegt. Neben bFGF und PDGF werden transformierender Wachstumsfaktor-β (TGF-β) und vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) produziert und verändern die Genexpression und Signalwege von Fibroblasten und Endothelzellen, sowie weiterer Zelltypen. Die Stimulation der Proliferation der Fibroblasten, die Synthese von extrazellulären Matrixkomponenten und Hemmung der Kollagenase führen zu Myelofibrose. Ferner kommt es zu einer Reduktion von Matrix-Metalloproteinase-Aktivität und Erhöhung der Konzentrationen von Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen [7]. TGF-β ist nicht nur an den oben genannten Ereignissen beteiligt, sondern induziert auch eine erhöhte Produktion von Osteoprotegerin und behindert die Proliferation von Osteoklasten und bewirkt schließlich Osteosklerose.

Neoangiogenese kann auch beobachtet werden, sie resultiert im Wesentlichen aus VEGF-Ausschüttung. Obwohl Neoangiogenese nicht als Hauptmerkmal von PMF betrachtet wird, ist sie im allgemeinen vor Einsetzen der Myelofibrose detektierbar. Im Verlauf manifestieren Symptome von Knochenmarkversagen, das heißt die Patienten werden anfällig für Infektionen, entwickeln Anämie und neigen zu Blutungen. Dieses breite Spektrum von Komplikationen ist das Ergebnis von Störungen in der Erythropoese, Leukopoese und Thrombopoese. Extramedulläre Hämatopoese kann in fortgeschrittenen Stadien der PMF beobachtet werden [8]. Dieses Verhalten wird nur von entarteten Stammzellen gezeigt, sodass dies keineswegs Defizite des Knochenmarks kompensiert. Typischerweise sind Leber und Milz betroffen, es kommt zu Hepatosplenomegalie. Jedoch können lokale Raumforderungen durch Vermehrung von entarteten Zellen auch an anderer Stelle im Körper auftreten und Kompression von Nervengewebe, Blut- oder Lymphgefäße verursachen. Die Symptome variieren mit dem betroffenen Organ und können portale Hypertension, pulmonale Hypertonie, Pleuraerguss und neurologische Defizite umfassen.

Es gibt keine Richtlinien für die Prävention der PMF.

Die primäre Myelofibrose (PMF) ist eine chronische myeloproliferative Erkrankung und gehört gemeinsam mit chronischer myeloischer Leukämie, essentieller Thrombozytose, Polycythaemia vera und weiteren Erkrankungen, zur Gruppe der myeloproliferativen Neoplasien [1]. Diese Störungen werden durch Transformation und anschließende Proliferation von hämatopoetischen Stammzellen charakterisiert, die eine veränderte Empfänglichkeit für regulatorische Wachstumsfaktoren zeigen. Dementsprechend werden sie als klonale hämatopoetische Malignitäten eingestuft. PMF ist eine schwere, aber auch seltene chronische myeloproliferative Krankheit.

Transformierte Stammzellklone können eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren freisetzen, beispielsweise basischer Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF) und Thrombozytenwachstumsfaktor (PDGF). Dies ist die pathophysiologische Grundlage von Symptomen der PMF, wie Myelofibrose und Thrombozytose. Als Folge des veränderten Knochenmarks, können Stammzellen den Blutkreislauf und periphere Organe erreichen. Sie besiedeln anschließend diese Organe, hauptsächlich Leber und Milz, was zu extramedullärer Hämatopoese und Hepatosplenomegalie führt. Das in den letzten Jahren erworbene Wissen über die Ätiologie der Krankheit hat die Entwicklung von Medikamenten erlaubt, die eine ursächliche Therapie ermöglichen. Eine solche Behandlung lindert die Symptome und vermindert die Krankheitsprogression. Dennoch ist eine Stammzelltransplantation oft in späteren Stadien der PMF erforderlich und ist die einzige Behandlungsoption mit einem kurativen Ansatz. Dennoch reduziert die Krankheit deutlich die Lebenserwartung des Patienten und die mittlere Überlebenszeit beträgt etwa fünf Jahre.

Primäre Myelofibrose (PMF) ist eine chronische Erkrankung, die durch überschüssige Bildung von Knochenmark- und Blutzellen, extramedulläre (außerhalb des Knochenmarks) Blutbildung und Verfaserung des Knochenmarks gekennzeichnet ist. Die Symptome, die mit der primären Myelofibrose assoziiert sind, variieren und stehen im Zusammenhang mit den Anomalien der Produktion von Blutzellen. Betroffene Personen haben häufig keine Symptome zum Zeitpunkt der Diagnose (asymptomatisch) und können für viele Jahre beschwerdefrei bleiben. Müdigkeit, Fieber, häufige Infektionen, blasse Haut, Nachtschweiß und unerklärlicher Gewichtsverlust entwickeln sich im Verlauf der Krankheit. Eine vergrößerte Milz ist ein häufiger Befund. Eine vergrößerte Leber kann ebenfalls auftreten. Die zugrunde liegende Ursache der primären Myelofibrose ist unbekannt. Etwa ein Drittel der Menschen mit PMF haben eine Mutation des JAK2-Gens. Da die Ausprägung der PMF sehr unterschiedlich sein kann, reichen die Therapieoptionen von "Beobachten und Abwarten" über verschiedene medikamentöse Therapien bin zur Knochenmarkstransplantation.

1. Lataillade JJ, Pierre-Louis O, Hasselbalch HC, et al. Does primary myelofibrosis involve a defective stem cell niche? From concept to evidence. Blood. 2008; 112(8):3026-3035.
2. Anderson RE, Hoshino T, Yamamoto T. Myelofibrosis with Myeloid Metaplasia in Survivors of the Atomic Bomb in Hiroshima. Annals of internal medicine. 1964; 60:1-18.
3. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. The New England journal of medicine. 2013; 369(25):2379-2390.
4. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. The New England journal of medicine. 2013; 369(25):2391-2405.
5. Jones AV, Cross NC. Inherited predisposition to myeloproliferative neoplasms. Therapeutic advances in hematology. 2013; 4(4):237-253.
6. Kutti J, Ridell B. Epidemiology of the myeloproliferative disorders: essential thrombocythaemia, polycythaemia vera and idiopathic myelofibrosis. Pathologie-biologie. 2001; 49(2):164-166.
7. Agarwal A, Morrone K, Bartenstein M, Zhao ZJ, Verma A, Goel S. Bone marrow fibrosis in primary myelofibrosis: pathogenic mechanisms and the role of TGF-beta. Stem cell investigation. 2016; 3:5.
8. Prakash S, Hoffman R, Barouk S, Wang YL, Knowles DM, Orazi A. Splenic extramedullary hematopoietic proliferation in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms: heterogeneous morphology and cytological composition. Mod Pathol. 2012; 25(6):815-827.
9. Cvetković ZP, Cvetković BR, Celeketić D, Milenković D, Perunicić-Peković G. Bilateral ureteral obstruction due to primary myelofibrosis caused hyperuricaemia. Acta chirurgica Iugoslavica. 2010; 57(2):79-83.
10. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. Efficacy, safety, and survival with ruxolitinib in patients with myelofibrosis: results of a median 3-year follow-up of COMFORT-I. Haematologica. 2015; 100(4):479-488.