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Thalassämie

Thalassämie beschreibt eine Gruppe von Erbkrankheiten, die sämtlich mit Störungen der Hämoglobinsynthese einhergehen. Eine Vielzahl von Mutationen in den Genen, die für die Ketten des Hämoglobinmoleküls codieren, kann zur Thalassämie führen. Der Erbgang ist in allen bisher bekannten Fällen autosomal rezessiv. Eine überraschend hohe Prävalenz findet sich in subtropischen und tropischen Gebieten, da die Thalassämie vor der durch Plasmodium falciparum verursachten Malaria schützt und damit einen evolutiven Vorteil verleiht.

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Symptome

Das klinische Bild, das Thalassämie-Patienten zeigen, variiert sehr stark. Erste Symptome treten in der Regel im Kindesalter auf und Eltern beschreiben häufig Probleme beim Füttern, Unruhe, Reizbarkeit und Durchfall [1]. Altersunabhängig führt das Defizit an funktionellem Hämoglobin zu einer eingeschränkten Versorgung der Gewebe mit Sauerstoff, sodass Patienten tendenziell eher blass und verstärkt anfällig für Kopfschmerzen und Schwindel, Atemnot und Herzrasen sind. Diese Symptome verstärken sich unter Anstrengung und Betroffene neigen zur schnellen Ermüdung. Eine vermehrte Hämolyse führt zudem zu einem Anstieg der Bilirubinkonzentration im Blut und entsprechendem Ikterus. Steigerungen der Hämatopoese zur Kompensation der Anämie können zu Deformitäten und Wachstumsstörungen führen [2] [3]. Langfristig stimuliert die Anämie auch eine gesteigerte extramedulläre Hämatopoese und neben einer Hepatosplenomegalie kann es zur tumorähnlichen Vergrößerung von Lymphknoten kommen, was je nach Lokalisation weitere Symptome provozieren kann [4]. Letzteres gilt auch für alle anderen Gewebe, in denen eine extramedulläre Hämatopoese stattfinden kann [5].

Die genannten Symptome können transient oder permanent auftreten und in Abhängigkeit vom Schweregrad der Hämoglobinopathie werden Thalassämia minor, intermedia und major unterschieden [6]. Diese Einteilung beruht jedoch ausschließlich auf der Klinik und lässt keine eindeutige Schlussfolgerung bezüglich des zugrunde liegenden Gendefekts zu.

  • Thalassämia minor ist die mildeste Form der Erkrankung. Viele Betroffene sind vollkommen asymptomatisch.
  • Patienten, die an Thalassämia intermedia leiden, sind meist ebenso über längere Zeiträume asymptomatisch. Jedoch kann es zu hämolytischen und aplastischen Krisen kommen, wenn der Körper physischem Stress ausgesetzt ist. Das gilt zum Beispiel für Infektionskrankheiten oder Schwangerschaft [7]. Die oben beschriebenen Symptome treten also schubweise auf.
  • Die schwerste Form der Thalassämie ist die Thalassämia major. Der Mangel an funktionellem Hämoglobin ist hier so stark, das eine kontinuierliche ärztliche Betreuung und häufige Bluttransfusionen notwendig werden, um die Sauerstoffversorgung der lebenswichtigen Organe sicherzustellen. Eine derartige Behandlung ist jedoch mit einem hohen Risiko der Eisenüberladung und Herzversagen verbunden [8].
Kopfschmerz
  • Darunter waren z.B Kopfschmerzen, Müdigkeit, verminderte Leistungsstärke, Angeschlagenheit..... Diese "Beschwerden" habe ich auch schon recht lange bei mir beobachten können - aber eher unregelmäßig und nicht regelmäßig.[gesundheitsfrage.net]
  • Altersunabhängig führt das Defizit an funktionellem Hämoglobin zu einer eingeschränkten Versorgung der Gewebe mit Sauerstoff, sodass Patienten tendenziell eher blass und verstärkt anfällig für Kopfschmerzen und Schwindel, Atemnot und Herzrasen sind.[symptoma.com]
Schwindelgefühl
  • Dazu bewirkt die Blutarmut Kopfschmerzen, Schwindelgefühle und Müdigkeit. Die Patienten neigen dazu, schnell außer Atem zu kommen. Sie besitzen Probleme bei der Konzentrations-Fähigkeit.[leukozyten-info.de]
  • […] werden soll, auch auf Grund des Eisenmangels einige Leitsymptome festzustellen: - Blässe der Haut und Schleimhäute (z.B. im Mund) - Allgemeines Schwächegefühl - Leistungs- und Konzentrationsmangel - Dyspnoe (Fehlatmung) - Tachycardie (Schneller Puls) - Schwindelgefühl[grin.com]
Herzinsuffizienz
  • Blutbild (Target cells), Hb-Elektrophorese Typische Schiessscheibenzellen die in dieser extremen Ausprägung charakteristisch sind für die Thalassaemie (hier Thalassaemia major bei einem Patienten aus dem Mittelmeerraum) Verlauf: Knochendeformitäten, Herzinsuffizienz[megru.ch]
  • […] cruris) Diagnose Anamnese: Klinik, Familiengeschichte Labor: MCH , MCV normal, Thrombozyten , Blutungszeit , Quick , Eisen , Targetzellen Apparative Diagnostik: Sonographie (Bauch) Differentialdiagnose Eisenmangelanämie, Sichelzellanämie Komplikationen Herzinsuffizienz[medizin-kompakt.de]
  • Die Echokardiographie weist oft erst bei Auftreten erster Symptome der Herzinsuffizienz pathologische Befunde auf.[eiseninfo.de]
  • Die Hämosiderose in der Herzmuskulatur führt zu einer Herzinsuffizienz, diejenige im Pankreas kann zur Entstehung eines Diabetes mellitus durch Zerstörung der Inselzellen führen.[medicoconsult.de]
Anämie
  • […] und aplastische Anämien).[orpha.net]
  • Klinische Beschreibung Symptome sind neben der moderaten bis schweren Anämie Ikterus und Splenomegalie.[orpha.net]
  • Steigerungen der Hämatopoese zur Kompensation der Anämie können zu Deformitäten und Wachstumsstörungen führen.[symptoma.com]
Blässe
  • Unbehandelte oder schlecht transfundierte Patienten wachsen verlangsamt und sind blass und ikterisch.[orpha.net]
  • Altersunabhängig führt das Defizit an funktionellem Hämoglobin zu einer eingeschränkten Versorgung der Gewebe mit Sauerstoff, sodass Patienten tendenziell eher blass und verstärkt anfällig für Kopfschmerzen und Schwindel, Atemnot und Herzrasen sind.[symptoma.com]
  • Sie sind ungewöhnlich blass. Weitere Hinweise auf eine Thalassämie findet der Arzt in der Familiengeschichte eines Kindes.[apotheken-umschau.de]
Wachstumsstörung
  • Steigerungen der Hämatopoese zur Kompensation der Anämie können zu Deformitäten und Wachstumsstörungen führen.[symptoma.com]
  • Zudem führt die gesteigerte Aktivität des Knochenmarks zu einer Verdickung und Vergrösserung besonders des Schädelknochens sowie zu Wachstumsstörungen beim Kind.[eesom.com]
Schwäche
  • Erst die schwere Form, die Thalassaemia major, verursacht durch eine ausgeprägte Blutarmut nebst Müdigkeit und Schwäche ernstere Symptome.[eesom.com]
  • Die Erythrozyten sind nur schwach rötlich gefärbt und kleiner als beim Gesunden und das Blutlabor offenbart eine zu niedrige Konzentration des Hämoglobins.[medlexi.de]
  • Leichtere Formen der Thalassämie rufen keine oder nur schwache Symptome hervor und bedürfen daher meist keiner Therapie.[vita34.de]
  • Ist nur eine verfälscht, spricht man von einer beta-Thalassämie minor – einer milden Form der Thalassämie, die nur schwache oder gar keine Symptome verursacht.[apotheken-umschau.de]
Ermüdung
  • Diese Symptome verstärken sich unter Anstrengung und Betroffene neigen zur schnellen Ermüdung. Eine vermehrte Hämolyse führt zudem zu einem Anstieg der Bilirubinkonzentration im Blut und entsprechendem Ikterus.[symptoma.com]
  • Die Aminosäure verringert zusätzlich die Milchsäurebildung, so dass eine Ermüdung der Muskeln hinausgezögert wird. Soll bei Bluthochdruck nicht eingenommen werden. xxx [Link gelöscht - bitte keine Werbung; Anm. d. Red.].[miomedi.de]
Dyspnoe
  • […] die in dieser Arbeit allerdings nicht eingegangen werden soll, auch auf Grund des Eisenmangels einige Leitsymptome festzustellen: - Blässe der Haut und Schleimhäute (z.B. im Mund) - Allgemeines Schwächegefühl - Leistungs- und Konzentrationsmangel - Dyspnoe[grin.com]
  • Typisch für alle Anämien sind jedoch Beschwerden, die aus der Unterversorgung des Körpers mit Sauerstoff resultieren: Schwindel Kopfschmerzen verminderte geistige und körperliche Leistungsfähigkeit Atemnot ( Dyspnoe ) bei Belastung, bei fortgeschrittener[m.netdoktor.de]
Lungenerkrankung
  • Wolfgang Herzel, 1050 Wien, Spezialist für Lungenerkrankungen, Ordination, Öffnungsze...[onlinestreet.de]
Belastungsdyspnoe
  • Ursachen Alpha-Thalassämie: Gendefekt auf Chromosom 16 Beta-Thalassämie: Gendefekt auf Chromosom 11 Symptome Hämolyse-Symptome: Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen, Belastungsdyspnoe, Konzentrationsschwäche, Müdigkeit Kardiomyopathie: Tachykardie Hepatosplenomegalie[medizin-kompakt.de]
Bauchschmerz
  • Erfahrungsbericht vom 11.09.2013: Hallo, Mein mann hat leider alpha thalassämie und hat jede woche 1-2 tage starke bauchschmerzen durch vergrösserung der milz.[biowellmed.de]
  • Zu Beginn klagt das Kind oft über Bauchschmerzen, es wird blass und schlapp und will nicht mehr essen. Manchmal tritt auch Fieber auf. Jeder Sichelzellpatient mit Bauchschmerzen sollte deshalb unbedingt einem Arzt vorgestellt werden.[lifeline.de]
Ikterus
  • Klinische Beschreibung Symptome sind neben der moderaten bis schweren Anämie Ikterus und Splenomegalie.[orpha.net]
  • Eine vermehrte Hämolyse führt zudem zu einem Anstieg der Bilirubinkonzentration im Blut und entsprechendem Ikterus. Steigerungen der Hämatopoese zur Kompensation der Anämie können zu Deformitäten und Wachstumsstörungen führen.[symptoma.com]
  • Diagnostische Verfahren Den diagnostischen Verdacht weckt ein weniger als zwei Jahre altes Kind mit schwerer mikrozytärer Anämie, leichtem Ikterus und Hepatosplenomegalie.[orpha.net]
Hepatosplenomegalie
  • Langfristig stimuliert die Anämie auch eine gesteigerte extramedulläre Hämatopoese und neben einer Hepatosplenomegalie kann es zur tumorähnlichen Vergrößerung von Lymphknoten kommen, was je nach Lokalisation weitere Symptome provozieren kann.[symptoma.com]
  • Diagnostische Verfahren Den diagnostischen Verdacht weckt ein weniger als zwei Jahre altes Kind mit schwerer mikrozytärer Anämie, leichtem Ikterus und Hepatosplenomegalie.[orpha.net]
  • Klinisch handelt es sich um eine mikrozytäre hämolytische Anämie, die zu einer extramedullären Blutbildung mit Hepatosplenomegalie, einer Knochenmarkshyperplasie, zu Skelettdeformierungen insbesondere des Gesichtsschädels, der Beine und Arme und einem[dna-diagnostik.hamburg]
Hepatomegalie
  • Fütterprobleme, Diarrhoe, Schreckhaftigkeit, rezidivierende Fieberschübe und zunehmende Vergrößerung des Abdomens durch Splenomegalie und Hepatomegalie sind weitere mögliche Symptome.[orpha.net]
  • Man spricht von der Milzvergrösserung (Splenomegalie) oder Lebervergrösserung (Hepatomegalie). Knochendeformität - Volumenzunahme der Knochen: Knochen werden breiter und bröckliger.[haemoglobinopathie.ch]
  • Außerdem stellt das Ausmaß der Leberschädigung (Hepatomegalie, Fibrose) einen prognostisch sehr wichtigen Parameter für die Prognosebeurteilung bei einer allogenen Stammzelltransplantation dar (29).[eiseninfo.de]
Splenomegalie
  • Klinische Beschreibung Symptome sind neben der moderaten bis schweren Anämie Ikterus und Splenomegalie.[orpha.net]
  • Fütterprobleme, Diarrhoe, Schreckhaftigkeit, rezidivierende Fieberschübe und zunehmende Vergrößerung des Abdomens durch Splenomegalie und Hepatomegalie sind weitere mögliche Symptome.[orpha.net]
  • Gelegentlich ist eine geringfügige Milzvergrößerung (Splenomegalie) feststellbar. Wenn beide Eltern heterozygot sind, kann es bei Nachkommen zu einer Thalassämia major kommen, der schweren Form der Thalassämie.[medicoconsult.de]
  • […] β-Thalassämia minima und minor Keine Krankheitszeichen oder leichte, meist klinisch nicht relevante Anämie (Hb 10 g/dl), evtl. eisenrefraktäre Hypochromie und Mikrozytose. β-Thalassämia intermedia oder major Mittelschwere bis schwergradige Anämie mit (Hepato-) Splenomegalie[mgz-muenchen.de]
Osteoporose
  • Andere Komplikationen sind Hypersplenismus, Venenthrombose und Osteoporose.[orpha.net]
  • […] normal, Thrombozyten , Blutungszeit , Quick , Eisen , Targetzellen Apparative Diagnostik: Sonographie (Bauch) Differentialdiagnose Eisenmangelanämie, Sichelzellanämie Komplikationen Herzinsuffizienz, Infektanfälligkeit, Leberzirrhose, Diabetes mellitus, Osteoporose[medizin-kompakt.de]
  • Als Begleiterkrankungen können z.B. auftreten: Osteoporose, Diabetes, Rheuma, Arthritis, Pankreatitis, Antriebsschwäche, chronische Erschöpfung, Herzerkrankungen, Gefahr von Schlaganfällen, Depressionen.[gesundheitsfrage.net]
Rückenschmerz
  • Therapie bei akutem Rückenschmerz (Behandlung) ... Delta-Beta- ekonsil.deDas online Gesundheitsportal Navigation ...[de.mimi.hu]

Diagnostik

Anomalien im Blutbild sind die Basis für die Diagnose einer Thalassämie und oft der einzige Hinweis auf eine Thalassämia minor. Typisch für die Thalassämie ist die hypochrome mikrozytäre Anämie, die mehr oder weniger stark ausgeprägt sein kann. Dabei bezeichnet Hypochromie einen verminderten Hämoglobingehalt der Erythrozyten, und der Terminus Mikrozyt bezieht sich auf rote Blutkörperchen mit einem pathologisch verringertem Volumen. Die Gesamtkonzentration des Hämoglobins im Blut bzw. der Hämatokrit sind ebenfalls reduziert.

Die Referenzwerte für Thalassemia major und intermedia sind [9]:

  • MCH 12-20 und 16-24 pg
  • MCV <70 und <80 fl
  • Hb <7 und 7-10 g/dl

In Blutausstrichen mag zudem auffallen, dass die Erythrozytengröße stark schwankt und dass diese Zellen mitunter unregelmäßige Formen annehmen. Neben Anisozytose und Poikilozytose kann auch das periphere Auftreten von Erythroblasten beobachtet werden [9].

Eine elektrophoretische Auftrennung des Hämoglobins ist erforderlich, um festzustellen, welche Ketten unzureichend synthetisiert werden [10]. Molekularbiologische Untersuchungen können angeschlossen werden, um eine Verdachtsdiagnose zu unterstützen und den ursächlichen Gendefekt zu identifizieren.

Hepatozelluläres Karzinom
  • Neben den unmittelbaren klinischen Problemen besteht bei Hepatitis C-Virus-Infektion in Kombination mit einer Lebereisenüberladung ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose sowie eines hepatozellulären Karzinoms [ 32 ].[onkopedia.com]
  • Neben den unmittelbaren klinischen Problemen besteht bei Hepatitis C-Virus-Infektion in Kombination mit einer Lebereisenüberladung ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose sowie eines hepatozellulären Karzinoms [ 32 ] .[onkopedia.com]
Mikrozytäre Anämie
  • Typisch für die Thalassämie ist die hypochrome mikrozytäre Anämie, die mehr oder weniger stark ausgeprägt sein kann.[symptoma.com]
  • Diagnostische Verfahren Den diagnostischen Verdacht weckt ein weniger als zwei Jahre altes Kind mit schwerer mikrozytärer Anämie, leichtem Ikterus und Hepatosplenomegalie.[orpha.net]
  • Monat) 5% HbF 0,5 % (bis 2 Jahre) 2% (ab 4 Jahre) 1% Indikation: Eine hypochrome mikrozytäre Anämie bei Patienten aus dem Mittelmeerraum.[schenk-ansorge.de]
Poikilozytose
  • Neben Anisozytose und Poikilozytose kann auch das periphere Auftreten von Erythroblasten beobachtet werden. Eine elektrophoretische Auftrennung des Hämoglobins ist erforderlich, um festzustellen, welche Ketten unzureichend synthetisiert werden.[symptoma.com]
  • Im Ausstrich finden sich eine ausgeprägte Poikilozytose und typische Targetzellen. Dazu kommen verstärkte Hämolysezeichen: Retikulozyten, LDH und indirektes Bilirubin erhöht, Haptoglobin erniedrigt.[schenk-ansorge.de]
  • Auch im zweiten Ausstrich (Abb. 10-13) herrschen Anisozytose, Anisochromasie, Poikilozytose und Anulozyten vor, man findet auch Target-Zellen, die zum Teil untypisch sind.[hemato-images.eu]
Erythroblasten
  • Neben Anisozytose und Poikilozytose kann auch das periphere Auftreten von Erythroblasten beobachtet werden. Eine elektrophoretische Auftrennung des Hämoglobins ist erforderlich, um festzustellen, welche Ketten unzureichend synthetisiert werden.[symptoma.com]
  • Die Blutanalyse ergibt reduzierte Hb-Spiegel ( 7g/dl), ein mittleres korpuskuläres Volumen (MCV) zwischen 50 und 70 fl, ein mittleres korpuskuläres Hb (MCH) zwischen 12 und 20 pg, Anisopoikilozytose und Erythroblasten im peripheren Blutausstrich.[orpha.net]
Hämatokrit erniedrigt
  • August 2018 Eine Anämie oder Blutarmut liegt vor, wenn es zu wenig des Blutfarbstoffs Hämoglobin gibt oder wenn der Anteil der Zellen am Blutvolumen (Hämatokrit) erniedrigt ist.[lifeline.de]
Eisen erhöht
  • Das Übermaß an Eisen erhöht das Risiko von Beeinträchtigungen des Herzens. Gleiches gilt für die Leber und das endokrine System.[medlexi.de]

Therapie

  • Knochenmarks- transplantation Die Therapie der Thalassämie minor ist meistens nicht erforderlich. Bei der Thalassämie major besteht die Therapie der Wahl heute in einer Knochenmarkstransplantation.[medizinfo.de]
  • Thrombose qualimedic.de QualiMedic bietet Informationen über Ursachen, Symptome, Diagnose, Therapie und Verlauf. Dr.[onlinestreet.de]
  • Therapie der Komplikationen Die beste Therapie ist die Prävention der Hämosiderose durch eine konsequent durchgeführte Eiseneliminationstherapie.[klinikum.uni-heidelberg.de]
  • Nach der Diagnose beginnt in schwerwiegenden Fällen eine aus Blut-Übertragungen und Medikamenten bestehende Therapie.[leukozyten-info.de]

Prognose

  • Prognose Die Prognose für Träger der stummen Alpha-Thalassämie oder der Alpha-Thalassämia minor ist sehr gut. Neugeborene mit Hb Bart's Hydrops fetalis sterben in der Regel in der Perinatalperiode.[orpha.net]
  • Die Prognose ist nicht schlecht.[schenk-ansorge.de]
  • Prognose Patienten die nicht regelmäßig Transfusionen und Eisenchelierung erhalten, versterben in der Regel vor dem 2. oder 3. Lebensjahrzehnt, regelmäßig transfundierte und chelierte Patienten haben eine höhere Lebenserwartung.[orpha.net]
  • Prognose Die Prognose der Thalassämie ist stark vom Ausprägungsgrad der Erkrankung abhängig. Patienten mit milden Formen können in der Regel in normales Leben ohne größere Einschränkungen führen.[dr-gumpert.de]
  • Prognose Die Prognose fьr Trдger der stummen Alpha-Thalassдmie oder der Alpha-Thalassдmia minor ist sehr gut. Neugeborene mit Hb Bart's Hydrops fetalis sterben in der Regel in der Perinatalperiode.[orpha.net]

Epidemiologie

  • Zusammenfassung Epidemiologie Die Prävalenz dieser Form ist nicht bekannt. Klinische Beschreibung Symptome sind neben der moderaten bis schweren Anämie Ikterus und Splenomegalie.[orpha.net]
  • Zusammenfassung Epidemiologie Die Jahres-Inzidenz symptomatischer Fälle beträgt weltweit etwa 1:100.000 und in der EU 1:10.000. Die Prävalenz dieser Form ist nicht bekannt.[orpha.net]
  • Mittelmeer Synonyme: Thalassaemia, Mittelmeeranämie, Leptozytose Englisch: thalassemia 1 Definition Thalassämien sind genetisch bedingte Störungen der Hämoglobinbildung, bei der es zum Mangel bestimmter Proteinketten des Hämoglobin-Moleküls kommt. 2 Epidemiologie[leukaemiehilfe-rhein-main.de]
  • Zusammenfassung Epidemiologie Die Prävalenz dieser Form ist nicht bekannt. Sie wird in vielen Populationen gefunden, am häufigsten in Griechenland und Italien.[orpha.net]
  • -Ziffern D56: Thalassämie D56.0: α-Thalassämie D56.1: β-Thalassämie D56.2: δ/β-Thalassämie D56.3: Thalassämie-Erbanlage D56.4: Hereditäre Persistenz fetalen Hämoglobins (HPFH) D56.8: Sonstige Thalassämien D56.9: Thalassämie, nicht näher bezeichnet 3 Epidemiologie[flexikon.doccheck.com]
Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

  • Thalassaemia major Die Pathophysiologie der Thalassaemia major basiert auf einer schweren Imbalance der Synthese von Polypeptidketten (Abbildung 2).[eiseninfo.de]

Quellen

Artikel

  1. Cao A, Galanello R. Beta-thalassemia. Genet Med. 2010; 12(2):61-76.
  2. Wong P, Fuller PJ, Gillespie MT, Milat F. Bone Disease in Thalassemia: A Molecular and Clinical Overview. Endocr Rev. 2016; 37(4):320-346.
  3. Cullu N, Deveer M, Yeniceri O, Kalemci S. Changes in the skeletal system and extramedullary hematopoiesis in a patient with thalassemia. Quant Imaging Med Surg. 2015; 5(4):626-627.
  4. Karimi M, Cohan N, De Sanctis V, Mallat NS, Taher A. Guidelines for diagnosis and management of Beta-thalassemia intermedia. Pediatr Hematol Oncol. 2014; 31(7):583-596.
  5. Joukhadar R, De Las Casas LE, Lalude O, Gough D. Cardiac myxoma showing extramedullary hematopoiesis in a patient with beta thalassemia. South Med J. 2009; 102(7):769-771.
  6. Haddad A, Tyan P, Radwan A, Mallat N, Taher A. beta-Thalassemia Intermedia: A Bird's-Eye View. Turk J Haematol. 2014; 31(1):5-16.
  7. Chen CC, Chen CS, Wang WY, Ma JS, Shu HF, Fan FS. Parvovirus B19 infection presenting with severe erythroid aplastic crisis during pregnancy in a woman with autoimmune hemolytic anemia and alpha-thalassemia trait: a case report. J Med Case Rep. 2015; 9:58.
  8. Auger D, Pennell DJ. Cardiac complications in thalassemia major. Ann N Y Acad Sci. 2016; 1368(1):56-64.
  9. Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Orphanet J Rare Dis. 2010; 5:11.
  10. Langlois S, Ford JC, Chitayat D, et al. Carrier screening for thalassemia and hemoglobinopathies in Canada. J Obstet Gynaecol Can. 2008; 30(10):950-971.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:49