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Tyrosinämie Typ 1

Tyrosinämie Typ 1 (TÄ1) ist eine seltene Stoffwechselstörung, die autosomal rezessiv vererbt wird. Aufgrund eines Mangels an Fumarylacetoacetat-Hydrolase kommt es zu Störungen im Tyrosinkatabolismus und folglich zu einer Akkumulation von Metaboliten wie Maleylacetoacetat, Fumarylacetoacetat und Succinylaceton. Diese interferieren mit weiteren Stoffwechselwegen und der Funktion verschiedener Organe; unbehandelt führt die TÄ1 daher zum Tod durch Leber- und Nierenversagen. Die medikamentelle Therapie erfolgt mit Nitisinon und muss durch diätetische Maßnahmen ergänzt werden.

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Symptome

Erste Symptome treten innerhalb der ersten beiden Lebensjahre auf, unter Umständen bereits wenige Monate nach der Geburt [1], und zeigen primär eine bestehende Leber- und Niereninsuffizienz an.

  • Dem akuten Leberversagen geht eine Phase der asymptomatischen Hepatomegalie voraus, aber nicht immer wird die Erkrankung in diesem Stadium diagnostiziert [2]. Ein häufig beschriebenes Symptom des Leberleidens ist Erbrechen. Die Leberinsuffizienz führt außerdem zur Bildung peripherer Ödeme, zu Aszites und Pleuraerguss aufgrund einer Hypalbuminämie, und möglicherweise auch zum Ikterus. Wegen einer eingeschränkten Synthese von Gerinnungsfaktoren kann sich eine hämorrhagische Diathese einstellen [3]. Bei einem Teil der Patienten besteht bereits bei Diagnosestellung eine Leberzirrhose. Zudem haben Betroffene ein erhöhtes Risiko auf ein hepatozelluläres Karzinom.
  • Die Nierensymptomatik setzt für gewöhnlich nach den Leberbeschwerden ein. Eine Dysfunktion der Tubulusepithelzellen geht mit einem übermäßigen Phosphatverlust einher. Daraus ergibt sich eine Rachitis mit entsprechenden Malformationen des Skeletts. Es kann auch zu einer renalen tubulären Azidose kommen [4].
  • Auch neurologische Symptome können im Zusammenhang mit der TÄ1 auftreten. Während einer neurologischen Krise, die mehrere Tage andauern kann, erleben die Betroffenen Alterationen ihres geistigen Zustandes und aufsteigende periphere Neuropathien, möglicherweise einschließlich einer Zwerchfellparese und eines neuropathisch bedingten Atemstillstandes [5]. Eine jüngst durchgeführte Studie zeigt zudem, dass die kognitive Leistung von TÄ1-Patienten langfristig vermindert bleibt [6].
  • Weiterhin wurde wiederholt berichtet, dass TÄ1-Patienten zur hypertrophen Kardiomyopathie neigen. Diese provoziert jedoch nur selten klinische Symptome, wenngleich in der Auskultation Herzgeräusche wahrnehmbar sein können [7].
Tachykardie
  • Bei der ersten Phase stehen schmerzhafte Missempfindungen, erhöhter Tonus der Muskulatur bis zum Darmverschluss und eine Erhöhung der Herzfrequenz ( Tachykardie ) im Vordergrund. Seltener kann es in diesem Stadium zu Lähmungen kommen.[de.wikipedia.org]
Schmerz
  • Leukozytenzahl notwendig. [1] 9 Nebenwirkungen Folgende Nebenwirkungen treten unter der Einnahme von Nitisinon häufig auf: [1] Blut: Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie Augenerkrankungen: Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie, Schmerzen[flexikon.doccheck.com]
Ikterus
  • Klinische Symptome sind Erbrechen, Diarrhoe, Ikterus, Hypoglykämie, Ödem, Aszites und Magendarmblutungen. Sepsis ist eine häufige Komplikation.[orpha.net]
  • Die Leberinsuffizienz führt außerdem zur Bildung peripherer Ödeme, zu Aszites und Pleuraerguss aufgrund einer Hypalbuminämie, und möglicherweise auch zum Ikterus.[symptoma.de]
Hepatomegalie
  • Dem akuten Leberversagen geht eine Phase der asymptomatischen Hepatomegalie voraus, aber nicht immer wird die Erkrankung in diesem Stadium diagnostiziert. Ein häufig beschriebenes Symptom des Leberleidens ist Erbrechen.[symptoma.de]
Erbrechen
  • Klinische Symptome sind Erbrechen, Diarrhoe, Ikterus, Hypoglykämie, Ödem, Aszites und Magendarmblutungen. Sepsis ist eine häufige Komplikation.[orpha.net]
  • Die beiden zuletzt genannten Stoffe wirken toxisch auf Leber und Niere und hemmen darüber hinaus die Aktivität von einigen Enzymen des Stoffwechsels. 3 Symptomatik Das Neugeborene zeigt neben unspezifischen Syptomen wie Trinkschwäche und Erbrechen Zeichen[flexikon.doccheck.com]
  • Ein häufig beschriebenes Symptom des Leberleidens ist Erbrechen. Die Leberinsuffizienz führt außerdem zur Bildung peripherer Ödeme, zu Aszites und Pleuraerguss aufgrund einer Hypalbuminämie, und möglicherweise auch zum Ikterus.[symptoma.de]
Diarrhoe
  • Klinische Symptome sind Erbrechen, Diarrhoe, Ikterus, Hypoglykämie, Ödem, Aszites und Magendarmblutungen. Sepsis ist eine häufige Komplikation.[orpha.net]
Gedeihstörung
  • Die betroffenen Säuglinge zeigen je nach Ausprägungsgrad des Organversagens Ödeme, eine Lebervergrößerung, eine allgemeine Gedeihstörung, Die Krankheit zeigt eine Schädigung der Nierenzellen, welche sich zuerst in einem Versagen der Nierentubuli äußert[de.wikipedia.org]
Nierenversagen
  • Diese interferieren mit weiteren Stoffwechselwegen und der Funktion verschiedener Organe; unbehandelt führt die TÄ1 daher zum Tod durch Leber- und Nierenversagen.[symptoma.de]
Niereninsuffizienz
  • Erste Symptome treten innerhalb der ersten beiden Lebensjahre auf, unter Umständen bereits wenige Monate nach der Geburt, und zeigen primär eine bestehende Leber- und Niereninsuffizienz an.[symptoma.de]

Diagnostik

Die Diagnose der TÄ1 beruht auf labordiagnostischen, bildgebenden und molekularbiologischen Untersuchungen. Während die Identifikation des kausalen Gendefekts beweisend ist, werden gezielte genetische Analysen nur bei entsprechender Familienanamnese und im Rahmen der Pränataldiagnostik realisiert [8], bevor weitere diagnostische Parameter erhoben werden. Darüber hinaus ist der spezifischste Hinweis auf eine TÄ1 ein erhöhter Serumspiegel von Succinylaceton, sowie dessen vermehrte Ausscheidung mit dem Urin. Die Messung des Succinylacetongehalts erfolgt massenspektrometrisch und bleibt dort, wo genetische Analysen nicht durchgeführt werden können, der Goldstandard der Diagnose [9] [10]. Eine Alternative stellt die Messung der Aktivität der Fumarylacetoacetat-Hydrolase in angezüchteten Fibroblasten dar; diese wird aber nicht routinemäßig durchgeführt [7] [11].

Ein Verdacht auf TÄ1 kann geäußert werden, wenn ein Säugling oder Kleinkind mit den oben beschriebenen Symptomen vorstellig wird und folgende Befunde erhoben werden können [2] [4] [11]:

  • Erhöhte Serumkonzentrationen von Tyrosin, Methionin und Phenylalanin
  • Erhöhte Konzentration des α-Fetoproteins im Serum
  • Koagulopathie mit verlängerter Prothrombinzeit (Quick-Wert) und aktivierter partieller Thromboplastinzeit
  • Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, γ-Glutamyltransferase und Bilirubin im Referenzbereich oder leicht erhöht
  • Hypophosphatämie
  • Hypoglykämie
  • Glukosurie
  • Aminoazidurie
  • Proteinurie
  • Erhöhte Konzentration von Tyrosinmetaboliten (Hydroxyphenyllaktat, Hydroxyphenylacetat und Hydroxyphenylpyruvat) und δ-Aminolävulinsäure im Urin

Blutanalysen und die sonographische Untersuchung der Leber sollte auch nach erfolgter Diagnose in regelmäßigen Abständen wiederholt werden, um beispielsweise die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms frühzeitig erkennen zu können.

Therapie

  • Ohne Therapie kann es bei der akuten Form zu neurologische Krisen kommen, mit Porphyrie, Polyneuritis und Dystonie. In seltenen Fällen beginnt die Krankheit mit diesen Symptomen. Häufig enstehen maligne Leberzellkarzinome.[orpha.net]
  • Die endgültige Sicherung der Diagnose kann durch den Nachweis einer Ausscheidung von Succinylaceton im Urin erfolgen. 5 Therapie Durch die Verabreichung von NTBC, einem Hemmstoff des Enzyms, das für die Synthese der toxischen Metabolite zuständig ist,[flexikon.doccheck.com]

Prognose

  • Der Orphan-Status des Arzneimittels endete 2015, Nitisinon ist weiterhin auf dem Markt. [1] 13 Nutzenbewertung Seit der Einführung von Nitisinon hat sich die Prognose der Tyrosinämie Typ I deutlich verbessert.[flexikon.doccheck.com]

Pathophysiologie

  • Sie wird autosomal-rezessiv vererbt und tritt bei 1 von 100.000 Neugeborenen auf. 2 Pathophysiologie Der Tyrosinstoffwechsel ist aufgrund des Enzymdefekts in seinem letzten Schritt blockiert.[flexikon.doccheck.com]

Quellen

Artikel

  1. Gokay S, Ustkoyuncu PS, Kardas F, Kendirci M. The outcome of seven patients with hereditary tyrosinemia type 1. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016; 29(10):1151-1157.
  2. Couce ML, Dalmau J, del Toro M, Pintos-Morell G, Aldamiz-Echevarria L. Tyrosinemia type 1 in Spain: mutational analysis, treatment and long-term outcome. Pediatr Int. 2011; 53(6):985-989.
  3. Croffie JM, Gupta SK, Chong SK, Fitzgerald JF. Tyrosinemia type 1 should be suspected in infants with severe coagulopathy even in the absence of other signs of liver failure. Pediatrics. 1999; 103(3):675-678.
  4. Maiorana A, Malamisura M, Emma F, Boenzi S, Di Ciommo VM, Dionisi-Vici C. Early effect of NTBC on renal tubular dysfunction in hereditary tyrosinemia type 1. Mol Genet Metab. 2014; 113(3):188-193.
  5. Önenli Mungan N, Yıldızdaş D, Kör D, et al. Tyrosinemia type 1 and irreversible neurologic crisis after one month discontinuation of nitisone. Metab Brain Dis. 2016; 31(5):1181-1183.
  6. van Ginkel WG, Jahja R, Huijbregts SC, et al. Neurocognitive outcome in tyrosinemia type 1 patients compared to healthy controls. Orphanet J Rare Dis. 2016; 11(1):87.
  7. Arora N, Stumper O, Wright J, Kelly DA, McKiernan PJ. Cardiomyopathy in tyrosinaemia type I is common but usually benign. J Inherit Metab Dis. 2006; 29(1):54-57.
  8. Rafati M, Mohamadhashem F, Hoseini A, Ramandi SD, Ghaffari SR. Prenatal Diagnosis of Tyrosinemia Type 1 Using Next Generation Sequencing. Fetal Pediatr Pathol. 2016; 35(4):282-285.
  9. Al-Dirbashi OY, Rashed MS, Jacob M, et al. Improved method to determine succinylacetone in dried blood spots for diagnosis of tyrosinemia type 1 using UPLC-MS/MS. Biomed Chromatogr. 2008; 22(11):1181-1185.
  10. Sander J, Janzen N, Peter M, et al. Newborn screening for hepatorenal tyrosinemia: Tandem mass spectrometric quantification of succinylacetone. Clin Chem. 2006; 52(3):482-487.
  11. Sniderman King L, Trahms C, Scott CR. Tyrosinemia Type I. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds. GeneReviews(R). Seattle (WA): University of Washington, Seattle.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:43